單藥治療
本品配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
與二甲雙胍聯(lián)用
當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。
在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
與磺脲類藥物聯(lián)用
本品配合飲食控制和運動，用于改善經(jīng)一種磺脲類藥物單藥治療或經(jīng)一種磺
脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。
與胰島素聯(lián)用
本品配合飲食控制和運動，用于改善經(jīng)胰島素單藥治療或胰島素聯(lián)合二甲
雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。

本品單藥或與二甲雙肌聯(lián)合治療、或與磺脲類藥物聯(lián)合治療(加用或不加用
二甲雙胍)或與胰島素聯(lián)合治療(加用或不加用二甲雙胍)的推薦劑量為100mg,
每日一次。本品可與或不與食物同服。
當本品與一種磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合用藥時，需考慮降低劑量磺脲類藥
物或胰島素的劑量，以降低磺脲類藥物或胰島素導致的低血糖風險。(見注意事
項，與一種磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合用藥時的低血糖)。
腎損害的患者
在開始本品治療前應評估腎功能，并在開始治療后應進行定期評估。
輕度腎損害患者(腎小球濾過率[eGFR]≥60mLmin/1.73m2且<90mL/min/
1.73m2)服用本品時，不需要調整劑量。
中度腎損害的患者(eGFR≥45mL/min/1.73m2且<60mL/min/1.73m2)服
用本品時，不需要調整劑量。
中度腎損害的患者(eGFR≥30 mL/min/1.73m2且<45 mLmin/1.73 m2)服
用本品時，劑量調整為50 mg，每日一次。
重度腎損害的患者(eGFR≥15mL/min/1.73 m2且<30 mLmin/1.73m2)或
終末期腎病(ESRD)患者(eGFR<15mL/min/1.73m)，包括需要血液透析或
腹膜透析的患者，服用本品時，劑量調整為25mg，每日一次。服用本品不需要
考慮透析的時間。

臨床試驗的經(jīng)驗
反應發(fā)生率無法與另一類藥物在臨床試驗中的不良反應發(fā)生率進行直接比較，并
且不能反映臨床實踐中的不良反應發(fā)生率。
在本品單藥治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)合治療的對照臨床研究
中，不良反應、低血糖和因臨床不良反應導致停藥的總體發(fā)生率在治療組和安
慰劑治療組之間相似。本品與格列美脲聯(lián)合治療，加用或不加用二甲雙胍時，本
品治療組臨床不良反應的總體發(fā)生率離于安慰劑組，部分原因是本品治療組的低
血糖發(fā)生率較高(參見表1);在本品治療組中，因臨床不良反應導致停藥的發(fā)
生率與安慰劑治療組相似。
由于臨床試驗在一系列不同情況下進行，因此某類藥物在臨床試驗中的不良
在2項分別為期18周和24周的安慰劑對照的單藥治療研究中，患者接受了本
品100mg，每日一次、本品200mg，每日一次和安慰劑治療。此外，研究者還
進行了3項為期24周的安慰劑對照、聯(lián)合治療研究，分別為聯(lián)合二甲雙胍、吡格
列酮和格列美脲，加用或不加用二甲雙胍的治療研究。除了穩(wěn)定劑量的二甲雙
膩、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲雙胍外，糖尿病控制不良的患者還
接受了本品100mg，每日一次或安慰劑治療。不考慮研究者對因果關系的評估
結果，在本品100mg,每日一次單藥治療組、本品加吡格列酮聯(lián)合治療組或本
品加格列美脲，加用或不加用二甲雙胍聯(lián)合治療組中，發(fā)生率≥5％并且高于安
慰劑治療組的不良反應參見表1。
表1
關于西格列汀單藥治療或西格列汀與吡格列酮，格列美脲 /-二甲雙胍或
胰島素 /-二甲雙胍的聯(lián)合治療的安慰劑對照的臨床研究:發(fā)生率≥5％并且
高于安慰劑治療組患者的不良反應，不考慮研究者對因果關系的評估結果
意向治療人群。
在本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床研究中，不考慮研究者對因果關系的評
估結果，沒有發(fā)生率≥5％并且高于安慰劑治療組患者的不良反應。
在一項為期52周的研究中，對使用二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的患
者增加100mg西格列汀每日一次或格列吡嗪后的療效和安全性進行比較。西格
列汀組(4.9％)的低血糖發(fā)生率顯著低于格列吡嗪組(32.0％)。
在另一項為期24周的研究中，本品作為添加療法同時進行胰島素強化治療
(加用或不加用二甲雙胍)，本品和胰島素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患
者中，低血糖發(fā)生率為25.2％，而安慰劑和胰島素(加用或不加用二甲雙膩)治療
組患者的低血糖發(fā)生率為36.8％。造成該差異的主要原因是安慰劑組發(fā)生3次或更
多次低血糖發(fā)作的患者百分比較高(9.4比19.1％)。重度低血糖發(fā)生率沒有差異。
在包括2項單藥治療研究，二甲雙胍聯(lián)合治療研究和吡格列酮聯(lián)合治療研究
的匯總分析中，接受本品100mg和安慰劑治療的患者中低血糖不良反應的總體
發(fā)生率相似(分別為1.2％和0.9％)。低血糖不良反應來自所有低血糖癥報告;
不需要同時測定患者的血糖水平。在接受本品治療的患者中，特定的胃腸道不
良反應的發(fā)生率如下所示:腹痛(本品100mg治療組，2.3％;安慰劑治療組
2.1％)、惡心(本品100mg治療組，1.4％;安慰劑治療組,0.6％)和腹瀉(本品
100mg治療組，3.0％;安慰劑治療組，2.3％)。
在另一項關于西格列汀和二甲雙胍初始聯(lián)合治療的為期24周、安慰劑對照
的析因研究中，發(fā)生率≥5％的不良反應(不考慮研究者對因果關系的評估)如表
2所示。在接受安慰劑、西格列汀單藥治療、二甲雙胍單藥治療和西格列汀加二
甲雙胍聯(lián)合治療的患者中，低血糖的發(fā)生率分別為0.6％、0.6％、0.8％和1.6％。
表2
西格列汀和二甲雙胍初始聯(lián)合治療:在接受聯(lián)合治療的患者中
發(fā)生率≥5％(并且高于接受二甲雙胍單藥治療、西格列汀單藥治療和
安慰劑治療的患者)的不良反應(不考慮研究者對因果關系的評估)t
意向治療人群。
接受低劑量和高劑量二甲雙胍治療的患者的匯總數(shù)據(jù)。
胰腺炎:在19項包含10246名隨機接受西格列汀每日100mg(N=5429)或
相應的(活性或安慰劑)對照(N-4817)治療的患者數(shù)據(jù)的雙盲臨床試驗的匯
總分析中，每個治療組中非裁定的急性胰腺炎事件的發(fā)生率均為0.1/100患者-年
(西格列汀治療組共計4708患者-年中，4名患者出現(xiàn)一次不良事件;對照組共
計3942患者-年中，4名患者出現(xiàn)一次不良事件)。同時見下文TECOS心血管安
全性研究。(參見注意事項，胰腺炎)。
在接受本品治療的患者中，生命體征或心電圖(包括QTc間期)參數(shù)沒有發(fā)
生有臨床意義的變化。
TECOS心血普安全性研究
西格列汀心血管臨床結果評估試驗(TECOS)中，意向性治療人群中的
7332例患者接受西格列汀100mg每日一次(若基線估計腎小球濾過率(eGFR)≥
30且<50mL/min/1.73m2，則為50mg每日一次)，意向性治療人群中7339例
患者接受安慰劑治療。在常規(guī)治療的基礎上加用這兩種研究治療，旨在控制糖化
血紅蛋白(HbAtc)和心血管(CV)風險因素。研究人群共有2004例≥75歲的
患者(970例接受西格列汀治療，1034例接受安慰劑治療)。西格列汀治療患者
中嚴重不良事件的整體發(fā)生率與安慰劑治療患者相似。預先設定的糖尿病相關并
發(fā)癥的評估顯示，治療組問的發(fā)生率類似，包括感染(西格列汀和安慰劑治療患
者中的發(fā)生率分別為18.4％和17.7％)和腎功能衰竭(西格列汀和安慰劑治療患
者中的發(fā)生率分別為1.4％和1.5％)。≥75歲患者中的不良事件特征與整體人群
大致類似。
意向性治療人群中，在基線時使用胰島素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀
和安慰劑治療患者中重度低血糖的發(fā)生率分別為2.7％和2.5％;在基線時不使用
胰島素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀和安慰劑治療患者中重度低血糖的發(fā)生
率分別為1.0％和0.7％。西格列汀和安慰劑治療患者中，經(jīng)裁定確認的胰腺炎事
件的發(fā)生率分別為0.3％和0.2％。西格列汀和安慰劑治療患者中，經(jīng)裁定確認的
惡性腫瘤事件的發(fā)生率分別為3.7％和4.0％。
實驗室檢查
在不同臨床研究中，接受本品100mg與安慰劑治療的患者的實驗室不良反
應發(fā)生率相似。患者的白細胞計數(shù)(WBC)略有升高，原因是中性粒細胞計數(shù)升
高。白細胞計數(shù)升高(在4項安慰劑對照臨床研究的匯總結果中，與安慰劑治療
組相比，升高約200/ul，患者的平均基線白細胞計數(shù)約為6600/ul)無臨床意義。
在一項91名慢性腎損害患者參加的為期12周的研究中，37名中度腎損害患者被隨
機分入西格列汀50mg，每日一次治療組，而14名中度腎損害患者被隨機分入安
慰劑治療組。血清肌酐水平升高的均數(shù)(標準誤)分別為西格列汀組[0.12 mg/dL
(0.04)]和安慰劑組[0.07mg/dL(0.07)]。與安慰劑治療組相比，西格列汀治療
組的血清肌酐水平升高的臨床意義未知。
上市后經(jīng)驗
在本品上市后的單藥治療和與其它抗高血糖藥物的聯(lián)合治療過程中發(fā)現(xiàn)了
一些其它的不良反應。由于這些不良反應來自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報告，因
此通常無法可靠估計這些不良反應的發(fā)生率或確定不良反應與藥物暴露之間的
因果關系。
超敏反應，包括過敏反應、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎以及剝
脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征(參見禁忌和注意事項);急性胰
腺炎，包括致命和非致命的出血性或壞死性胰腺炎(參見注意事項，胰腺炎);
肝酶升高，腎臟功能減退、包括急性腎功能衰竭(有時需要透析)、大皰性類天
皰瘡(參見注意事項。大皰性類天皰瘡)、上呼吸道感染、鼻咽炎、便秘、嘔
吐、頭痛、重度和失能性關節(jié)痛、肌肉痛、四肢痛、背痛、瘙癢、口腔潰瘍、口
腔炎。

概述
本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。
胰腺炎:有服用西格列汀的患者出現(xiàn)急性胰腺炎的報告，包括致命和非致命
的出血性或壞死性胰腺炎(參見不良反應)。患者應被告知急性胰腺炎的特征性
癥狀:持續(xù)性的，重度腹痛。有報道提示停用西格列汀后胰腺炎癥狀消失。如果
懷疑出現(xiàn)胰腺炎，則應停止使用西格列汀和其他可疑的藥物。
心力衰竭:在其他兩種DPP-4抑制劑的心血管安全性研究中發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制
劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系。這些研究評估了具有2型糖尿病和動脈粥樣硬化
性心血管疾病的患者。
在具有心力衰竭高風險的患者中，應在起始治療前評估風險和獲益，如既往
有心力衰竭病史和腎功能損傷病史，治療期間需觀察患者的癥狀和體征。應告知
患者心力衰竭的典型癥狀，在出現(xiàn)相應癥狀時立即向醫(yī)生報告。如果發(fā)生心力衰
竭，應根據(jù)當前的治療標準進行評價處理，考慮停用。
西格列汀心血管臨床結果評估試驗(TECOS)為一項在14671例HbA1c≥6.5
至8.0％且已患CV疾病的意向性治療人群患者中開展的隨機研究。在3年的中位隨
訪后，相比于僅接受常規(guī)治療而未接受西格列汀用藥的2型糖尿病患者，在常規(guī)
治療的基礎上補充西格列汀用藥，未增加主要心血管不良事件的風險或因心力衰
竭住院的風險。
腎損害患者用藥:本品可通過腎臟排泄。為了使腎損害患者的本品血漿濃度
與腎功能正常患者相似，在eGFR<45 mL/min/1.73 ㎡的患者以及需要血液透析
或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量(參見用法用量，腎損害
患者)。
與磷脲類藥物或胰品素聯(lián)合治療時的低血糖:在本品單藥治療以及與一種已
知不會導致低血糖的治療藥物(如:二甲雙胍)聯(lián)合用藥的臨床試驗中，本品治
療組報告的低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似。與其它降糖藥一樣，當本品與胰島素
或一種磺脲類藥物聯(lián)合用藥時，可觀察到出現(xiàn)低血糖(參見不良反應)。因此，
為了降低磺脲類藥物或胰島素導致的低血糖風險，可考慮采用較低劑量磺脲類藥
物或胰島素(參見用法用量)。
超敏反應:本品上市后在患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)了以下嚴重超敏反應。這些
反應包括過敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合
征。由于這些反應來自人數(shù)不定的人群白發(fā)性報告，因此通常不可能可靠地估計
這些反應的發(fā)生率或確定這些不良反應與藥物暴露之間的因果關系。這些反應發(fā)
生在使用本品治療的開始3個月內，有些報告發(fā)生在首次服用之后。如懷疑發(fā)生
超敏反應，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿
病(參見禁忌和不良反應“上市后經(jīng)驗”部分)。
需要住院治療的大皰性類天皰瘡病例。在此類報告病例中，患者通常在局部外用
或進行全身性免疫抑制治療并停止DPP-4抑制劑用藥后病情緩解。須告知患者
在接受本品治療的同時報告是否出現(xiàn)水皰或破潰。如果懷疑為大皰性類天皰瘡，
則應停止本品用藥，并考慮轉診至皮膚科醫(yī)生，以便進行診斷并適當治療。
重度和失能性關節(jié)痛:已經(jīng)有患者服用DPP-4抑制劑發(fā)生重度和失能性關
節(jié)痛的上市后報告。藥物起始治療后至出現(xiàn)癥狀的時間間隔從一天到幾年不等。
病人在停藥后癥狀得到緩解。部分患者在再次服用同一藥物或其它DPP-4抑制
劑治療時癥狀復發(fā)。如果適當應考慮DPP-4抑制劑為引起重度關節(jié)疼痛的原因
并停藥。
大皰性類天皰瘡:據(jù)報告，隨著DPP-4抑制劑的使用，上市后階段已出現(xiàn)
大盤管結局:目前尚無臨床研究提供使用本品可降低大血管病變風險的確鑿
證據(jù)。

和125mg/kg時未產(chǎn)生畸形(按照成人每日推薦劑量100mg計算，分別達人體暴露
量的32倍和22倍)。在大鼠口服給予劑量達每日1000mgkg時，觀察到胚胎肋骨
畸形(缺失、發(fā)育不全和波狀肋骨)的發(fā)生率有輕度升商(按照成人每日推薦劑
量100mg計算，大約是人體暴露量的100倍)。在大鼠口服給予劑量達每日
1000mgkg時，觀察到雄性和雌性后代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性后代斷
奶后體重增加。然而，動物生殖研究結果并不總是能夠預測人體的反應情況。
目前沒有在懷孕婦女中進行充分的和對照良好的研究;因此，本品在懷孕女
性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使
用本品。
在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分別高達250mgkg
西格列汀能夠從哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人類乳汁中
分泌。因此，本品不宜應用于哺乳期女性。

在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動力學不存在具有臨床
意義的影響:二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕
藥。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，西格列汀不會對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制
作用。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或
誘導CYP3A4。
在2型糖尿病患者中，二甲雙肌每日兩次多劑量給藥與西格列汀聯(lián)合治療不
會顯著改變西格列汀的藥代動力學。
在2型糖尿病患者中進行了人群藥代動力學分析顯示，聯(lián)合用藥不會對西格
列汀的藥代動力學產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2型糖尿病患者
常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物(例如:他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥
布);抗血小板藥物(例如:氯吡格雷):抗高血壓藥物(例如:ACE枊制劑、
血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪);鎮(zhèn)痛
劑和非甾體類抗炎藥(例如:萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔);抗抑郁藥吻(例
如:布普品、氟西汀、舍曲林);抗組胺類藥物(例如:西替利嗪);質子泵抑
制劑(例如:奧美拉唑、蘭索拉唑)以及治療勃起功能障礙的藥物(例如:昔多
芬)。
地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時，前者的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC,
11％)以及平均血漿峰濃度1Cms，18％)略有升高。這些變化沒有臨床意義。
對同時接受地高辛治療的患者應該進行適當監(jiān)測。不需要對地高辛或本品的使用
劑量進行調整。
本品單劑量口服100mg和環(huán)孢素A(類強效的p-糖蛋白探針抑制劑)劑量口服600mg
聯(lián)合用藥時，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分別升高約29％和68％。西格列
汀在研究中所觀察到的藥代動力學變化沒有臨床意義。當與環(huán)孢素A或其它p-糖
蛋白抑制劑(例如:酮康唑)聯(lián)合用藥時，不需要對本品的使用劑量排行調整

在健康受試者中進行的對照臨床研究中，本品單劑量給藥達800mg耐受性良
好。僅在一項給藥劑量達800mg的研究中，觀察到心電圖QTc間期有輕微延長。
這些變化沒有臨床意義。目前沒有劑量大于800mg的臨床試驗用藥經(jīng)驗。在多劑
給藥期研究中，連續(xù)10天服用本品，每日600mg和每日400mg達28天，未觀察
到劑量相關的臨床不良反應。
在出現(xiàn)藥物服用過量時，采用通常的支持措施是合理的，例如從胃腸道中排
出未被吸收的藥物，采用臨床監(jiān)測(包括獲取心電圖),以及如有必要可采用支
持治療。
西格列汀可少量經(jīng)透析清除。在臨床研究中，大約13.5％的藥物可以經(jīng)3至4
小時的血液透析被清除。如果臨床情況需要，可以考慮延長血液透析時間。尚不
清楚西格列汀是否能經(jīng)腹膜透析被清除。
國外臨床試驗:
單藥治療
100mg，每日一次，能夠顯著改善患者的HDA1c水平(在為期18周和為期24周的
研究中，本品治療組患者的HbAc水平的變化相比安慰劑分別為0.60％和
0.79％)、空腹血糖水平(FPG)和2小時餐后血糖水平(PPG)。在確診糖尿
病時間較短(小于3年)或基線HbAtc水平較高的患者中，HbA1c水平的降低程度
較大。在為期18周和24周的臨床研究中，對于研究入組時未接受抗高血精藥物
治療的患者，本品治療組患者的HbA1c水平與基線相比分別降低0.57％和0.85％。
安慰劑治療組患者的HbA1e水平與基線相比分別降低0.10％和0.18％。在這兩項
研究中，本品治療組患者在第3周的空腹血糖水平與安慰劑治療組相比顯著下降
(為期18周的研究，19.3mg/dL;為期24周的研究，15.8mg/dL)，第3周是研究
測定空腹血糖水平的第一個時間點。本品每日100mg治療2型糖尿病患者能夠顯
著改善β細胞功能，后者可通過若干指標進行評估，包括HDMA-β(穩(wěn)態(tài)模式評
估法胰島素分泌指數(shù))、胰島素和胰島素比值以及由頻繁采樣膳食糖耐量試驗測定
的B細胞反應性。在接受本品治療的患者中，低血糖的發(fā)生率與安慰劑組相似。在
兩項研究中，本品治療組患者的體重與基線相比沒有增加，而安慰劑組患者的體重
與基線相比稍有減輕。
在2型糖尿病合并慢性腎損害(肌酐清除率≥58mL/min)患者參加的一項研究中，本
品的安全性與耐受性和安慰劑基本相似。此外，與安慰劑相比，本品降低HbAt水平
和空腹血糖水平的程度與其它單藥治療臨床研究的結果基本相似(參見藥代動力學、
特殊患者、腎損害)。
在二甲雙胍基礎上進行的添加聯(lián)合治療
總共有701例2型糖尿病患者參加了這項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照實驗，
該實驗的目的是評估本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的有效性。所有患者均是以二甲雙胍
單藥治療開始，并且劑量增加到至少1500mg，患者隨機接受添加本品100 mg或安慰
劑給藥，每日一次。
與正在進行的二甲雙胍治療基礎上添加安慰劑相比，在正在進行的二甲雙胍治療基礎
上加用西格列汀可以顯著改善HbA1c(-0.65％) FPG-(25.4 mg/dL)和2小時PPGI-50.6 mg/dL。
與安慰劑相比，HbA1c的效率不受下列因素影響：基線HbA1c、既往的抗糖尿病藥物
治療、性別、年齡、基線體重指數(shù)，糖尿病診斷時間、存在代謝綜合征或胰島素抵抗
(HOMA-IR)或胰島素分泌的(HOMA-β1的標準參數(shù)。與接受安慰劑的患者相比，接受
本品治療患者的總膽團醇、非HDL膽固醇和甘油三酯有輕微下降。在兩個治療組中，
觀察到體重有相似程度的下降。
西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療:活性藥物對照研究
在一項為期52周的研究中，對使用二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的患
者增加100mg西格列汀每日一次或格列吡嗪后的療效和安全性進行比較。在降低
HbAtc方面，西格列汀與格列吡嗪療效相當(在第52周，相對于基線平均變化值
-0.67％;兩組基線HbAt約為7.5％)。格列吡嗪組患者的初始劑量為5mg/天，然
后在接下來的18周內，研究者選擇性調整劑量，從而達到目標FPG <110 mg(dL,
且未出現(xiàn)顯著任血糖。允許用于優(yōu)化血糖控制的最大劑量為20mg/天。對照組的
格列吡嗪平均劑量為10mg/天，在整個研究期間，約40％患者所需的格列吡嗪劑
量≤5mg/天。在這項研究中，西格列汀可改善胰島素原/胰島素比值(胰島素合成
和放行的效率標志物)。而格列吡嗪可使之惡化。格列吡嗪組患者的體重相對于
基線顯著增加。而西格列汀患者的體重相對于基線顯著下降(-1.5 vs. 1.1kg)。
與格列美脲或格列美脲 二甲雙胍聯(lián)合治療
在一項為期24周的安慰劑對照研究中，西格列汀100mg每口一次作為添加
療法，與格列美脲或格列關脲加用二甲雙胍聯(lián)合治療，可顯著改善HbA1c(與安
慰劑組相比，組間差異分別為-0.57％和-0.89％)和FPG(與安慰劑組相比，分
別為-19.3 mg/dL和-20.7 mg/dL)。與安慰劑組患者相比，西格列汀組患者的體
重小幅增加。
在一項為期24周的安慰劑對照研究中，西格列汀100mg每日一次作為添加
療法與穩(wěn)定劑量胰島素(加用成不加用二甲雙胍)聯(lián)合治療，可顯著改善HbA1c
(與安慰劑組相比，組間差異0.56％)，F(xiàn)PG(與安慰劑組相比，-15.0 mg/dL1和
2小時PPGI與安慰劑組相比，-36.1mg/dL)。西格列汀組和安慰劑組體重變化
之間無顯著差異。
與胰島素(加用或不加用二甲雙胍)聯(lián)合治療
另一項包括660例患者的24周安慰劑對照研究，目的是評價胰島素療法強化
期間在甘精胰島素中加入西格列汀(100mg每天一次)時，無論是否與二甲雙
胍(至少1500mg)聯(lián)用，具有胰島素節(jié)約效應的療效和安全性。基線HbA1=為
8.74％，基線胰島素劑量為371U/天。指導患者根據(jù)指尖空腹血糖值對自己的甘
精胰島素劑量進行精細調整。第24周，西格列汀治療組患者的日胰島素劑量增
幅為191U/天，安慰劑組患者的日胰島素劑量增幅為241U/天。西格列汀和胰島
素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患者中，HbA1c降幅為-1.31％，安慰劑和
胰島素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患者中的對應降幅為-0.87％，相差
-0.45％[95％CI:-0.60，-0.29]。

藥理作用
西格列汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，腸促胰島激素包括胰高糖素樣多
肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)，由腸道全天釋放，
并且在進餐后水平升高。腸促胰鳥激素是參與葡萄糖內環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學調控的內
源性系統(tǒng)的一部分。當血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP可通過涉及環(huán)磷腺
苷的細胞內信號途徑增加胰腺β細胞合成并釋放胰島素。此外，GLP-1還可以抑
制胰腺α維胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝
葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依賴性，當血
糖濃度較低時，GLP-1不會促進胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當葡萄
糖水平高于正常濃度時，GLP-1和GIP促進胰島素釋放的作用增強。此外，
GLP-1不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應。GLP-1和GIP的活性受
到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。西格列
汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿
濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加
胰島素釋放并降低胰高糖素水平。
重復給藥:犬經(jīng)口給予西格列汀，每日2、10和50rng/kg，連續(xù)53周，試驗
中未見不良反應劑量為10mg/kg，按照成人每口推薦劑量100mg計算，上述劑量
水平大的相當于人體暴露量的6倍。50mg/kg組的犬，出現(xiàn)了一過性給藥相關的
體征，其中包括張口呼吸、流涎癥、嘔吐白色泡沫、共濟失調、震順、活動減少
和/或弓背體態(tài)。在毒性試驗第14-27周，50mg/kg組動物組織學檢查結果提示
輕度骨骼肌退化。在毒性試驗第53周未見發(fā)生骨骼肌退化，提示這一變化隨著
給藥持續(xù)時間的延長沒有重現(xiàn)或進展。每日劑量50mp‘kg的動物金身暴露量為人
體暴露量的26倍。
毒理研究
遺傳毒性:西格列汀未顯示遺傳毒性。
生殖毒性:在雄性和雌性大具交配前和交配過程中，西格列汀經(jīng)口給予劑量
達每日1000mg/kg/H(按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當于人體暴
露量的100倍)未見藥物對生育力存在不良作用。大鼠經(jīng)口給藥劑量達
1000mg/kg/日時，觀察到與給藥相關的胚胎肋骨畸形(缺失、發(fā)育不全和波狀
肋骨)發(fā)生率輕度升高。大鼠在給予西格列汀250mg/kg/日(按照成人每日推薦
劑量100mg計算，大約相當于是人體暴露量的32倍)、兔在給予125mg/kg/口
(按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當于是人體暴露量的22倍)時未
見致畸作用。西格列汀可通過哺乳大鼠的乳汁分泌。
致癌性:小鼠2年經(jīng)口給予西格列汀500mg/kg日，未見腫痛發(fā)生率增加
大鼠2年經(jīng)口給予西格列汀，劑量為50、150和500mg/kg/日，在500mg/kg/日組
雄性大鼠中，可見肝膝瘤和肝癌發(fā)生率增加;在500mg/kg/日組雌性大鼠中，可
見肝癌發(fā)生率增加。500mg/kg/日按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當
于是人體暴露量的58信，此劑量下可見大鼠肝毒性。西格列汀未觀察到誘發(fā)肝
腫瘤作用的劑量為每日150mg/kg/日(按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約
相當于人體暴露量的19倍了。由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物的肝毒性與誘發(fā)大鼠肝腫瘤相
關，因此大鼠肝腫瘤發(fā)生率的增高可能是繼發(fā)于高劑量藥物的慢性肝臟毒性作
用，這一發(fā)現(xiàn)對人類臨床使用的意義不明。
對西格列汀藥代動力學特征的研究已經(jīng)在健康受試者和2型糖尿病患者中廣
泛地進行。健康受試者口服給藥100mg劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4
小時后血挲藥物濃度達峰值(T max中值)。西格列汀的血藥AUC與劑量成比例增
加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥AUC為8.52μM-hr,
Cmax為950nM，表觀終末半衰期(112]為12.4小時。服用西格列汀100mg達到
穩(wěn)態(tài)時的血漿AUC與初次給藥相比增加約14％。個體自身和個體間西格列汀
AUC的變異系數(shù)較小(5.8％和15.1％)。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患
者中的藥代動力學指標大體相似。

吸收
西格列汀的絕對生物利用度大約為87％。因為本品和高脂肪餐同時服用對藥
代動力學設有影響，本品可以與或不與食物同服。
分布
健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩(wěn)態(tài)分布容積大約為198公
升。西格列汀可逆性結合血漿蛋白的結合率較低(38％)。
代謝
西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約78％西格列汀
是以原型從尿中排泄。
口服(14C)標記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產(chǎn)物中檢測到大約16％的放
射活性。檢測到6種微量的代謝產(chǎn)響，且對于西格列汀抑制血漿DPP-4的活性沒
有作用。體外試驗證實了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4，及
CYP2C8。
健康受試者口服[14C]標記的西格列汀一周內，由糞便(13％)或由尿(87％)
中檢測出的放射性活性約100％。西格列汀口服給藥100mg表觀終末半衰期大
約為12.4小時，腎清除率大約為350mL/min。
排泄
西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動分泌。西格列汀是人類有
機離子轉運子-3(hOAT-3)的作用底物，hOAT-3可能參與腎臟對西格列汀
清除。hOAT-3與西格列汀轉運的臨床相關性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白
的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導了腎臟對西格列汀的清除。然而，p-糖
蛋白的抑制劑環(huán)孢霉素，并不會減少西格列汀的腎臟清除。
特殊患者
腎損害:一項單劑量、開放性的研究評估了本品50mg在不同程度慢性腎損
害患者中的藥代動力學，并與正常健康對照受試者比較。本研究包括輕度、中度
及重度腎損害患者，也包括終末期腎病(ESRD)進行血液透析治療的患者。此
外，通過群體藥代動力學方法分析評估了，在伴隨輕度、中度及重度腎損害(包
括ESRD)的2型糖尿病患者中，腎損害對而格列汀藥代動力學的影響。
與對照的正常健康受試者相比，在輕度腎損害的患者中(eGFR≥60mL/
min/1.73m且<90 mL/min/1.73m2)，西格列汀血漿AUC增加約1.2倍，在中度腎
損害(eGFR≥45mL/min/1.73 m2且<60 mL/min/1.73m2)患者中，西格列汀血
漿AUC增加約1.6倍。由于這種程度的增加不具有臨床相關性，因此不需要對這
些患者進行劑量調整。
且<45ml/min/1.73m2)的患者中，西格列汀血漿AUC增加約2倍;重度腎描害
( eGFA<30 mL/min/1.73㎡)，包括終末期腎病正在進行血液透析的患者，觀
察到西格列汀血槳AUC增加約4倍。西格列汀可以少量被血液透析清除(用藥后
4小時開始透析，透析時間為3至4小時，大約13.5％被透析清除)。為了達到與
正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議eGFR<45mLmin/1.73m的患者降低藥
物劑量(見用法用量，“腎損害的患者”部分)。
肝損害:與作為對照的健康受試者相比，中度肝損害的患者(Child-Pugh積
分7至9)單劑服用本品100mg后，西格列汀平均AUC和Cmax分別增加約21％和
13％。這些差異沒有臨床意義。對于輕度或中度肝損害的患者，不需要對本品進
行劑量調整。
與對照的正常健康受試者相比，在中度腎損害(eGFR≥30mL/min/1.73m
目前尚沒有嚴重肝損害患者(Child-Pugh積分>9)的臨床用藥經(jīng)驗。然而.
由于西格列汀主要通過腎清除，預計嚴重肝損害不會對西格列汀的藥代動力學產(chǎn)
生影響。
老年患者:無需根據(jù)年齡調整劑量。依據(jù)對1期和NI期的人群藥代動力學教據(jù)
分析的結果，年齡未對西格列汀的藥代動力學產(chǎn)生有臨床意義的影響。與年輕受
試者相比，老年受試者(65歲至80歲)的西格列汀血漿濃度大約高19％。
兒童:本品未在兒童患者中進行臨床研究。
性別:無需根據(jù)性別調整劑量。依據(jù)對期藥代動力學數(shù)據(jù)和期期人群藥
代動力學數(shù)據(jù)分析的結果，性別來對西格列汀藥代動力學產(chǎn)生有臨床意義的影
響。
種族:無需根據(jù)種族調整劑量。依據(jù)對包括白種人、西班牙商人、黑人、亞
洲人和其他種族人群受試者的|期藥代動力學數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動力學
數(shù)據(jù)的分析結果，種族未對西格列汀的藥代動力學產(chǎn)生有臨床意義的影響。
體重寶數(shù)(BMI):無需根據(jù)體重指數(shù)調整劑量。依據(jù)對I期藥代動力學數(shù)據(jù)
和|期1期人群藥代動力學數(shù)據(jù)的分析結果，體重指數(shù)未對西格列汀的藥代動力學
產(chǎn)生有臨床意義的影響。
2型糖尿病:2型糖尿病患者西格列汀藥代動力學的結果與健康受試者基本
相似。