以下信息為國外文獻報道：
1.臨床試驗經驗
由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應發生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發生率。
在臨床研究中，2757例痛風的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例患者治療期≥6個月。80mg劑量組中，1377例患者治療期≥6個月，674例患者治療期≥1年，515例患者治療期≥2年。
常見不良反應
三項隨機對照臨床試驗中，在持續6~12個月治療期內，醫生判定與試驗藥物有關的不良反應如下：
表1非布司他常見不良反應
不良反應 安慰劑 非布司他 別嘌醇*
（N=134） 40mg/d（N=757） 80mg/d（N=1279） （N=1277）
肝功能異常惡心關節痛皮疹 0.7％0.7％0％0.7％ 6.6％1.1％1.1％0.5％ 4.6％1.3％0.7％1.6％ 4.2％0.8％0.7％1.6％
# 常見不良反應：非布司他治療組發生率至少為1％，并且高于安慰劑組至少0.5％的不良反應。
* 根據腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。
導致中止治療最常見的不良反應是肝功能異常，中止治療發生率分別為：非布司他40mg組1.8％、80mg組1.2％、別嘌醇組0.9％。
除了表1中的不良反應，盡管頭暈在非布司他治療組中發生率超過了1％，但高于安慰劑組不足0.5％。
偶見不良反應
在II期和III期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內，以下不良反應在受試者中發生率低于1％：
血液和淋巴系統：貧血、特發性血小板減少性紫癜、白細胞增多/減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、脾腫大、血小板減少。
心臟：心絞痛、心房顫動/心房撲動、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。
耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。
眼：視力模糊。
胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。
全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態異常、流行性感冒類癥狀、腫塊、疼痛、口渴。
肝膽系統：膽結石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。
免疫系統：過敏反應。
感染：帶狀皰疹。
并發癥：挫傷。
代謝及營養：厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。
肌肉骨骼和結締組織：關節炎、關節僵硬、關節腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、骨骼痛/僵硬、肌痛。
神經系統：味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發作、震顫。
精神疾病：煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經過敏、急性焦慮癥、人格改變。
泌尿系統：血尿癥、腎結石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。
生殖系統和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發育癥。
呼吸、胸、縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發炎、上呼吸道感染。
皮膚及皮下組織：脫發、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發顏色改變、毛發生長異常、多汗癥、脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢癥、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。
血管：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。
實驗室指標：活化部分凝血活酶時間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計數降低、紅細胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細胞平均體積增加、紅細胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細胞計數減少、嗜中性粒細胞計數減少、白細胞升高/降低、凝血試驗異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時間延長、管型尿、尿白細胞陽性、尿蛋白陽性。
心血管風險
在隨機對照及長期擴展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’ Collaborations）預先確定的終點（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在隨機對照的III期試驗中，APTC事件中，每100例患者-年的發生率分別是：安慰劑組0 （95％CI 0.00-6.16）、非布司他40mg組0（95％ CI 0.00-1.08）、非布司他80mg組1.09（95％ CI 0.44-2.24）、別嘌醇組0.60（95％ CI 0.16-1.53）。
在長期擴展性研究中，APTC事件的發生率分別是：非布司他80 mg組0.97（95％ CI 0.57-1.56），和別嘌醇組 0.58（95％ CI 0.02-3.24）。
總之，相比于別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發生率，但與非布司他的因果關系還未確定。服藥時應監測心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。
2.國外產品上市后經驗
對非布司他上市后藥物的使用中，對藥品的不良反應進行了鑒別。由于這些不良反應是從未知數量的患者中自發報告的，因此不可能準確評估其發生頻率或判斷其與藥物的因果關系。
肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結果嚴重異常、肝臟疾病。
免疫系統異常：過敏反應。
肌肉骨骼和結締組織異常：橫紋肌溶解癥。
精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。
腎臟和泌尿系統異常：腎小管間質性腎炎。
皮膚和皮下組織異常：全身性皮疹，Stevens Johnson綜合征，皮膚過敏反應、多形性紅斑、嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應、中毒性表皮壞死松解癥。

由于使用經驗少尚未確立本品在有重度腎損害患者中的安全性, 應慎重用藥。
已有患者服用非布司他后出現致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報告, 但這些報告中的信息尚不足以確定與本品的因果關系。在隨機對照研究中, 觀察到氨基轉移酶可升高至正常范圍值上限（ULN）的 3 倍以上（非布司他和別嘌醇組天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高：2％，2％；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高：3％， 2％）。這些氨基轉移酶升高無劑量-效應關系。第一次使用非布司他之前患者應該進行一次肝功能測試（血清 ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素），將此結果作為基線水平。
對報告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應及時進行肝功能檢測。在臨床方面，如果患者被發現有肝功能異常（ALT 超過參考范圍上限的 3 倍以上），應該中止服藥，并調查以確定與藥物的因果關系。非布司他不應重新用于這些肝功能檢查異常且沒有其他合理解釋的患者。若患者的血清 ALT 超過參考范圍的 3 倍以上，并且其血清總膽紅素超過參考范圍的 2 倍以上，同時排除其他的病因，則該患者此時正處于嚴重的藥物誘發性肝損害的危險之中，這些患者不應再重新使用非布司他。對于那些血清 ALT 或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者，采用非布司他治療需慎重。
由于本品為降尿酸藥物，在痛風性關節炎（痛風發作）發作時使用本品可使血尿酸值降低，加重痛風性關節炎（痛風發作），故在使用本品前有痛風性關節炎的患者，在癥狀穩定前，不可使用本品。另外，在使用本品過程中發現有痛風性關節炎（痛風發作）時，可不改變本品用量繼續用藥，亦可根據具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質激素等藥物。
在隨機對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高，其中非布司他為 0.74/100 例患者-年（95％CI：0.36~1.37），別嘌醇為 0.60/100 例患者-年（95％CI：0.16~1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關系。用藥時注意監測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。
已有患者服用非布司他后出現嚴重的皮膚反應和過敏反應的報告，包括 Stevens-Johnson 綜合征、嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應（DRESS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。如懷疑發生嚴重的皮膚反應，應中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用別嘌醇時報告過類似的皮膚反應。在這些患者中應慎重使用非布司他。
尚無本品應用于繼發性高尿酸血癥患者（包括器官移植受體）的研究，因此不建議將本品應用于尿酸鹽大量升高的患者（如惡性疾病、Lesch-Nyhan 綜合征）。少數病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。
本品使用過程中觀察有無甲狀腺相關癥狀，發現異常時，需進行甲狀腺功能相關的檢查。
交付藥物時：對 PTP 包裝的藥物需指導患者將藥片從 PTP 板中取出服用［據報道有誤服 PTP 板后堅硬的銳角部分刺入食道粘膜，甚至引起穿孔、誘發縱隔炎等嚴重并發癥的情況］。

本品在中國開展了一項隨機、雙盲設計的 III 期臨床試驗，并以別嘌醇片為陽性對照藥。試驗共入選痛風伴高尿酸血癥患者 599 例，隨機分配至三個治療組中：非布司他 40 mg/日劑量組 198 例、非布司他 80 mg/日劑量組 201 例，以及別嘌醇 300 mg/日劑量組 200 例。試驗以劑量遞增法給藥，總治療時間 24 周，給藥方式如下表所示。非布司他治療組的起始劑量為 20 mg/日，然后以 4 周或 8 周的遞增周期逐漸增至 40 mg/日或 80 mg/日。別嘌醇治療組的起始劑量為 100 mg/日，然后以 2 周的遞增周期逐漸增至 300 mg/日。
本品在治療初期即可觀察到起效，以起始劑量 20 mg/日給藥 2 周后，非布司他治療組的血尿酸值降低幅度大于別嘌醇治療組。在 472 例符合方案人群中進行了療效分析，末次訪視時非布司他 40 mg/日劑量組的應答率（定義為血尿酸 ≤ 6.0 mg/dL 的受試者百分數）為 44.7％，非布司他 60 mg/日劑量組和 80 mg/日劑量組的應答率分別為 66.3％ 和 70.0％，且非布司他 60 mg/日劑量組和 80 mg/日劑量組與別嘌醇 300 mg/日劑量組比較具有優效性。
本品在中國開展了一項隨機、雙盲設計的 III 期臨床試驗，并以別嘌醇片為陽性對照藥。試驗共入選痛風伴高尿酸血癥患者 599 例，隨機分配至三個治療組中：非布司他 40 mg/日劑量組 198 例、非布司他 80 mg/日劑量組 201 例，以及別嘌醇 300 mg/日劑量組 200 例。試驗以劑量遞增法給藥，總治療時間 24 周，給藥方式如下表所示。非布司他治療組的起始劑量為 20 mg/日，然后以 4 周或 8 周的遞增周期逐漸增至 40 mg/日或 80 mg/日。別嘌醇治療組的起始劑量為 100 mg/日，然后以 2 周的遞增周期逐漸增至 300 mg/日。
本品在治療初期即可觀察到起效，以起始劑量 20 mg/日給藥 2 周后，非布司他治療組的血尿酸值降低幅度大于別嘌醇治療組。在 472 例符合方案人群中進行了療效分析，末次訪視時非布司他 40 mg/日劑量組的應答率（定義為血尿酸 ≤ 6.0 mg/dL 的受試者百分數）為 44.7％，非布司他 60 mg/日劑量組和 80 mg/日劑量組的應答率分別為 66.3％ 和 70.0％，且非布司他 60 mg/日劑量組和 80 mg/日劑量組與別嘌醇 300 mg/日劑量組比較具有優效性。

1.黃嘌呤氧化酶底物類藥物
非布司他是一種黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。根據一項在健康受試者上開展的藥物相互作用研究，非布司他改變茶堿（XO的一種底物）在人體內的代謝。因此，非布司他與茶堿聯用時應謹慎。
尚無非布司他與其他通過XO代謝的藥物（如硫唑嘌呤、巰嘌呤）相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能會提高這些藥物在血漿中的濃度，從而導致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。
2.細胞毒類化療藥物
未進行非布司他與細胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細胞毒類藥物化療期間使用非布司他的安全性數據未知。
3.體內藥物相互作用研究
基于在健康受試者體內進行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯用。

藥理作用
非布司他為 2-芳基噻/唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶`合成與代謝的酶。
毒理研究
重復給藥毒性：在 12 個/月 Beagle 犬毒性試驗中，15 mg/kg 劑量時（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 4 倍）在腎臟中有黃嘌呤結晶沉淀及結石。類似的情況也出現在大鼠 6 個月試驗中，在 48 mg/kg（約`為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 35 倍）劑量時有黃嘌呤結晶沉淀。
遺傳毒性：非布司他在有或無代謝活化時，CHL 細胞染色體畸變試驗結果陽性。非布司他 Ames 試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y 小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外 DNA 合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：非布司他經口給藥劑量達 48 mg/kg/d（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 35 倍）時，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。 妊娠大鼠與兔器官形成期經口給予非布司他劑量達到 48 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 40-51 倍），未見致畸作用。妊娠大鼠圍產期經口給予 48 mg/kg（約^為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 40-51 倍），可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。
致癌性：F344 大鼠和 B6C3F1 小鼠為期兩年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為 24 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時的血漿暴露量的 25 倍）和 18.75 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時的血漿暴露量的 12.5 倍）時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結石所繼發的。

1.血藥濃度
單次給藥
日本健康成年男性 30 例，在禁食狀態下單次口服非布司他 10、20、40 和 80 mg 時，血漿中非布司 他的濃度變化及藥代動力學參數如下所示。
重復給藥
日本健康`成年男性 6 例，早餐后口服以非布司他計 40 mg 每日 1 次，連續用藥 7 日，血漿中非布司他的濃度在給藥開始后 3 日達穩定狀態，未見重復給藥的藥物蓄積性。
重復給藥（高尿酸血癥患者）
日本高尿酸血癥患者 10 例，早餐后每日 1 次口服以非布司他計 10 mg/日連續 2 周，之后為 20 mg/日連續 4 周時，給藥開始后 6 周的藥代動力學參數如下所示。
飲食影響
日本健康成年人 16 例，在飲食后單次口服以非布司他計 40 mg 時，與空腹時給藥相比較，Cmax及 AUCinf分別降低了 28％ 及 18％。
2.特殊人群的藥代動力學
腎損害的患者
在腎損害（定義為正常：Clcr>80 ml/min，輕度：Clcr50-80 ml/min/，中度：Clcr30-49 ml/min，重度：Clcr10-29 ml/min/）的患者中，日本輕度（5 例）及中度（7 例）腎損害的患者在早餐后服用以非^布司他計 20 mg 每日 1 次連續用藥 7 日，輕度腎損害組給藥后 7 日非布司他的 Cmax與腎功能正常組（9 例）間沒有變化，但 AUC0,24hr與腎功能正常組相比較增加了 53％。中度腎損害組的 Cmax及 AUC0,24hr 與腎功能正常組相比較分別增加了 26％ 及 68％。美國輕度（6 例）、中度（7 例）及重度（7 例）的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計 80 mg 每日 1 次連續用藥 7 日，用藥后 7 日非布司他的 Cmax及 AUC0,24hr與腎功能正常組（11 例）相比分別上升了 41％ 及 48％、2％ 及 48％、4％ 及 76％。
肝損害的患者 美國輕度（8 例）及中度（8 例）肝損害的患者（ChildPughA、B）在早餐前服用以非布司他計 80 mg 每日 1 次連續用藥 7 日，輕度肝損害組給藥后 7 日非布司他的 Cmax及 AUC0,24hr與肝功能正常組（11 例）相比分別上升了 24％ 及 30％。中度肝損害組的 Cmax及 AUC0,24hr分別上升了 53％ 及 55％。
老年人及性別的影響
美國老年人（65 歲以上、24 例）和青年人（18～40 歲、24 例）在早餐前服用以非布司他計 80 mg 每日 1 次連續用藥 7 日，用藥開始后 7 日老年人的 Cmax及 AUC0.24hr較青年人分別降低 1％ 和上升 12％。另外，國外文獻報道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他 Cmax和 AUC24分別高出 30％ 和 14％。然而進行體重矯正后，Cmax與 AUC 在兩性別中相似。此外，性別間的血清尿酸濃度下降率也相似。無需根據性別進行藥物劑量調整。
3.蛋白結合率
非布司他（添加 0.4～10 μg/ml 時）的人血漿蛋白結合率為 97.8～99.0％，主要結合蛋白為白蛋白體外試驗）。
4.代謝和排泄
非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應。另外，有其他多種氧化代謝物，以其硫酸化合體及葡糖醛酸結合物的形式進一步代謝。未見非布司他對 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 及 CYP3A4/5 的抑制。另外，非布司他的 CYP2C8 及 CYP2D6 的 Ki 值分別為 20 μmol/L 及 40 μmol/L（人肝微粒體的體外試驗）。非布司他對 CYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 及 CYP3A4/5 無誘導（人初代肝細胞的體外試驗）。
日本健康成年男性 24 例在禁食狀態下單次口服非布司他 10 mg、20 mg 及 40 mg，給藥后 24 小時和 96 小時內相對給藥量，非布司他的尿中排泄率分別為 2.1％～3.8％ 和 2.2％～3.9％。另外，給藥后 24 和 96 小時內，非布司他的葡糖醛酸結合物的尿中排泄率分別為 46.7％～49.7％ 及 49.0％～51.6％。
美國健康成年男性 6 例在禁食狀態下單次口服 14C 非布司他 80 mg 的液體，給藥后 4 小時內的血漿中總放射性，非布司他及其葡糖醛酸結合物的比例分別為 83.8％～95.8％ 及 2.3％～6.8％。給藥后 48 小時內非布司他的尿中排泄率（相對給藥量之比，下同）為 1.1％～3.5％，給藥后 120 小時內糞中排泄率 為 7.8％～15.8％。另外，包括代謝物在內的總放射性給藥后 216 小時內在尿和糞中排泄率分別為 49.1％ 及 44.9％。
5.藥物的相互作用
茶堿
本品與茶堿同時服用時無需調整給藥劑量。本品（80 mg 每日一次）與茶堿同服將導致茶堿的 Cmax和 AUC 分別增大 6％ 和 6.5％。茶堿的這兩個參數變化被認為是無統計學意義或不顯著。但是，試驗表明，本品對黃嘌呤氧化酶的抑制作用導致經尿排泄的 1-甲基黃嘌呤（茶堿的一種主要代謝物）含量增大約 400 倍。關于人體長期暴露于 1-甲基黃嘌呤的安全性，目前未開展相關試驗研究。在決定同服本品與茶堿時，應考慮到 1-甲基黃嘌呤的體內蓄積。
秋水仙堿
本品和秋水仙堿聯合給藥時，二者都無需進行劑量調整。本品（40 mg，每日一次）與秋水仙堿（0.6 mg，每日兩次）聯合給藥，導致非布司他 Cmax和 AUC24分別增加 12％ 和 7％。此外，秋水仙堿（0.6 mg，每日兩次）與本品（每日 120 mg）聯合給藥，導致上午和下午給藥后 Cmax或 AUC 出現小于 11％ 的變化。這些變化不具臨床意義。
萘普生
本品和萘普生聯合給藥，二者都無需進行劑量調整。本品（80 mg，每日一次）與萘普生（500 mg，每日兩次）聯合給藥，導致非布司他 Cmax和 AUC 分別增加 28％ 和 40％。該增加無臨床意義。而且，萘普生的 Cmax或 AUC 均無顯著變化（<2％）。
吲哚美辛
本品和吲哚美辛聯合給藥時，二者都無需進行劑量調整。本品（80 mg，每日一次）和吲哚美辛（50 mg，每日兩次）聯合給藥，非布司他或吲哚美辛的 Cmax或 AUC 未產生任何顯著變化（<7％）。
氫氯噻嗪
本品與氫氯噻嗪聯合給藥時，無需進行劑量調整。本品（80 mg）與氫氯噻嗪（50 mg）聯合給藥，非布司他的 Cmax或 AUC 未產生任何有臨床意義的變化（<4％），而且血清尿酸濃度未受顯著影響。
華法林
華法林與本品聯合給藥無需進行劑量調整。本品（80 mg，每日一次）與華法林聯合給藥，對健康受試者華法林藥代動力學無影響。本品給藥也未對國際標準化比值（INR）和凝血因子 VII 活性產生影響。
地昔帕明
CYP2D6 底物（如地昔帕明）與本品聯合給藥，無需進行劑量調整。體外和體內試驗表明-非布司他是 CYP2D6 的弱抑制劑。非布司他（120 mg，每日一次）與地昔帕明(25 mg)聯合給藥導致地昔帕明的 Cmax（16％）和 AUC（22％）增加，這與 2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降 17％ 有關（根據 AUC）。
6.中國的藥代動力學試驗
通過在中國健康志愿者體內的開放性單次和多次給藥的臨床藥代動力學試驗，確定各劑量組單次與多次給藥間無差異，且多次服用非布司他片后，在體內無蓄積作用。本研究所獲得的藥代動力學參數如下所示。