骨質(zhì)疏松癥是一種系統(tǒng)性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為骨的脆性增加，因而骨折的危險(xiǎn)性大為增加，即使是輕微的創(chuàng)傷或無外傷的情況下也容易發(fā)生骨折。而密固達(dá)則就是一種用于治療這種疾病的藥物，那么，密固達(dá)的毒理藥理有什么？

 

　　密固達(dá)的毒理藥理有什么？

 

　　藥效學(xué)特征唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細(xì)胞的抑制，從而抑制骨吸收。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當(dāng)中，并像其他雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。唑來膦酸的主要分子靶點(diǎn)是破骨細(xì)胞中反式異戊二烯延長酶，但并不排除還存在其他作用機(jī)制。雌激素缺乏的動(dòng)物的長期試驗(yàn)表明，在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量0.03-8倍的范圍，唑來膦酸可以抑制骨細(xì)胞的重吸收，增加骨密度。

 

　　研究顯示骨骼強(qiáng)度和其他骨骼機(jī)械性能呈劑量依賴性增加。在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量的0.8-8倍時(shí)，與未切除卵巢動(dòng)物(對照組)相比，唑來膦酸可以明顯改善卵巢切除動(dòng)物的骨骼機(jī)械性能。組織形態(tài)分析顯示:骨骼對抗骨吸收藥物的典型反應(yīng)是呈劑量依賴性抑制破骨細(xì)胞活性、骨小梁和哈佛氏系統(tǒng)重建位點(diǎn)活化頻率。給予和臨床相關(guān)劑量的唑來膦酸進(jìn)行治療的動(dòng)物骨骼樣本中可觀察到持續(xù)的骨骼重建。在治療動(dòng)物中沒有發(fā)現(xiàn)鈣化缺陷、異常的類骨質(zhì)堆積和編織骨生成。

 

　　臨床前安全性數(shù)據(jù)遺傳毒性試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有致突變性。生殖毒性采用皮下給藥方式，對兩種動(dòng)物進(jìn)行致畸研究。當(dāng)給藥劑量≥0.2mg/kg時(shí)唑來膦酸對大鼠產(chǎn)生致畸作用，主要表現(xiàn)為外表、內(nèi)臟和骨骼的畸形。給予低劑量唑來膦酸(0.01mg/kg體重)的大鼠會(huì)出現(xiàn)難產(chǎn)。雖然給藥劑量達(dá)到0.1mg/kg時(shí)，家兔由于血鈣水平降低會(huì)產(chǎn)生明顯的母體毒性，但未見致畸作用和對胚胎或胎仔有影響。致癌性致癌試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有潛在的致癌性。

 

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