【奧凱樂藥品名稱】 | 通用名稱:瑞普替尼膠囊 商品名稱:奧凱樂,AUGTYRO 英文名稱:Repotrectinib Capsules 漢語拼音:Ruiputini Jiaonang
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【奧凱樂成份】 | 本品活性成份為瑞普替尼。 化學(xué)名稱:(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基 -10-氧雜-2,13,17,18,21-五氮雜四環(huán)[13.5, 2.04.9.018,22]二十二碳-1(21),4,6,8,15(22) 16,19-庾烯-14-酮 分子式:C H FN,O 分子量:355.37 輔料:微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交 聯(lián)羧甲纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅。白色不透明 膠囊殼含有明膠和二氧化鈦。印字油墨含有 蟲膠和FD&C藍(lán)色2號鋁色淀。
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【奧凱樂性狀】 | 本品為白色不透明膠囊,內(nèi)容物為自色 或類白色粉末,可能含有塊狀物。膠囊帽上印 有藍(lán)色“REP 40”字樣。
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【奧凱樂適應(yīng)癥】 | 本品適用于ROSI陽性的局部晚期或轉(zhuǎn) 移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 成人患者。 本適應(yīng)癥為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批 準(zhǔn)上市,暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù),有效性和安 全性尚待上市后進(jìn)一步確證。
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【奧凱樂規(guī)格】 | 40mg
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【奧凱樂用法用量】 | 患者選擇: 采用經(jīng)驗(yàn)證的檢測方法證實(shí)存在ROS1 基因重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)患者方可使用本品治療(參見適應(yīng)癥和臨床試驗(yàn))。 推薦劑量: 本品的推薦劑量為160mg,口服,每日一次,持續(xù)14天,然后增加至160mg,口服,每日兩次。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性(參見藥代動力學(xué))。 給藥方法: 建議患者每天在大致相同的時間服用本 品,與食物同服或不同服。(參見臨床藥理)。 建議患者整粒吞服本品。吞咽前,請勿掰 開、咀嚼、壓碎或溶解膠囊。請勿服用任何破 損、破裂或損壞的瑞普替尼膠囊。 如果漏服或在服用本品后的任何時間內(nèi)發(fā)生了嘔吐,請勿補(bǔ)服藥物,并在下一次給藥時 間按處方服用后續(xù)劑量。 針對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整 針對不良反應(yīng)的管理,推薦的劑量降低方 案見表1。 腎功能損害患者 尚未在重度腎功能損害或腎功能衰竭(肌 酐清除率<30mL/min)患者以及正在接受透 析的患者中確定本品的推薦劑量(參見 查看完整 |
【奧凱樂藥代 動力學(xué)】 | )。 對于輕度或中度腎功能損害(肌酐清除率 30-90mL/min)患者,不建議調(diào)整劑量。 肝功能損害患者 尚未在中度(總膽紅素>1.5至3倍正常值上限[ULN]伴任何程度的AST)或重度(總膽紅素> 3倍ULN伴任何程度的AST)肝功能損害患者中 確定本品的推薦劑量(參見藥代動力學(xué))。 對于輕度(總膽紅素>1至1.5XULN或AST >ULN)肝功能損害患者,不建議調(diào)整劑量。
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【奧凱樂不良反應(yīng)】 | 在TRIDENT-1研究中接受瑞普替尼I期推 薦劑量給藥的426例患者(前14天接受瑞普替尼 160mg每日一次口服給藥,然后增加至160mg 每日兩次口服給藥,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可 耐受的毒性)中評估了瑞普替尼的安全性。其中 47.7%的患者暴露時間超過6個月,28.2%的惠 者暴露時間超過1年或更長時間。最常報告的不 良反應(yīng)(>20%)為頭暈(64.6%)味覺倒錯 (56.8%)異常感覺(39.2%)便秘(38%)共濟(jì) 失調(diào)(28.4%)呼吸困難(27.5%)認(rèn)知障礙 (24.6%)、疲勞(22.3%)、肌無力(20%)和惡心 (20%) 最常報告的嚴(yán)重不良反應(yīng)(>2%)為呼吸 困難(3.1%)。 2.8%的患者因不良反應(yīng)永久停用本品。 表3匯總了TRIDENT-1研究中接受瑞普替 尼治療的成人患者(n=426)報告的不良反應(yīng)。 以下不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生率 列出。發(fā)生率定義為:十分常見(>1/10)、常見 (>1/100至<1/10)偶見(>1/1000至< 1/100)、罕見(≥1/10000至<1/1000)、十分 罕見(<1/10000)或未知(無法根據(jù)現(xiàn)有的上 市后數(shù)據(jù)進(jìn)行估計)。 特定不良反應(yīng)描述: 頭暈 在TRIDENT-1研究中,在接受至少一次瑞 普替尼I期推薦劑量給藥的426例成人患者中, 54.6%的患者報告了頭暈(包括頭暈、眩暈、體 位性頭暈、勞力性頭暈和位置性眩暈);2.8%的 患者報告了3級頭暈。中位發(fā)生時間為7天(1天 至1.44年)。162例患者(48.6%)報告消退,至消 退的中位時間為32.71周(范圍:0.1-288.7 周)。11.5%的患者需要降低劑量,8.5%的患者 因頭暈需要暫停瑞普替尼給藥。無患者因頭暈 而永久停藥。 共濟(jì)失調(diào) 426例患者中有28.4%的患者報告了共 濟(jì)失調(diào)(包括共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)障礙);0.5%的 患者報告了3級共濟(jì)失調(diào)。中位發(fā)生時間為 15天(1天至1.6年)。61例患者(44.5%)報告 消退,至消退的中位時間為7.8個月(范圍: 0.4 -214.7 周)。由于共濟(jì)失調(diào),7.5%的患者需 要降低劑量,3.5%的患者需要暫停給藥,1例患 者需要永久停藥。 認(rèn)知障礙 426例患者中有24.6%的患者報告了認(rèn)知 障礙。認(rèn)知障礙包括記憶受損(15.3%)注意障 礙(11.7%)、認(rèn)知障礙(6.6%)意識模糊狀態(tài) (1.6%)、妄(0.7%)、失憶癥(0.7%)、注意力 缺陷多動障礙(0.9%)、失語(0.5%)、意識狀態(tài) 改變(0.5%)、意識水平下降、思維遲鈍、妄想、 書寫困難、幻覺、智力殘疾、精神障礙、精神狀態(tài) 改變和神經(jīng)代償失調(diào)(各0.2%)。 認(rèn)知障礙的中位發(fā)生時間為37天(1天至 1.42年)。45例患者(38.8%)報告消退,至消退 時間范圍為:0.1-195.3 周(中位時間未達(dá)到)。 2.1%的患者需要降低劑量,1.6%的患者需要新 停給藥,無患者因認(rèn)知不良反應(yīng)而永久停藥。 在伴和不伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的患 者中,報告的CNS不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。
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【奧凱樂禁忌】 | 已知對本品主要成分或任何輔料過敏的患 者禁用本品。
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【奧凱樂注意事項(xiàng)】 | 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 接受瑞普替尼治療的患者已報告了各種中 樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不良反應(yīng),包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知障礙。建議告知患者和護(hù)理人員以上風(fēng)險,因?yàn)?br />它可能會影響駕駛和使用機(jī)械的能力。若患者 出現(xiàn)CNS不良反應(yīng),建議暫不要駕駛或使用機(jī) 械。若患者出現(xiàn)CNS不良反應(yīng),建議暫停給藥, 然后在不良反應(yīng)改善后以相同劑量或降低一個 劑量水平恢復(fù)用藥,或根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用 本品(參見用法用量)。 間質(zhì)性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎 建議患者報告ILD/非感染性肺炎的癥狀 可能包括呼吸短促、咳嗽、哮鳴、胸痛或胸悶,以 及咯血。建議對患者提示ILD/非感染性肺炎新 發(fā)或惡化的肺部癥狀進(jìn)行監(jiān)測。對疑似ILD/非 感染性肺炎的患者應(yīng)立即暫停瑞普替尼治療, 如果確診為ILD/非感染性肺炎則永久停用本品 (參見用法用量)。 肝毒性 本品可引起肝毒性。建議在接受本品治療 期間應(yīng)監(jiān)測肝功能狀態(tài),在治療的第一個月內(nèi), 每2周進(jìn)行一次肝功能檢查,包括ALT、AST和膽 紅素,此后每月進(jìn)行一次,以及在有臨床指征時 進(jìn)行。根據(jù)肝毒性的嚴(yán)重程度,暫停瑞普替尼治 療,然后在不良反應(yīng)改善后以相同劑量或降低 一個劑量水平恢復(fù)用藥,或永久停用本品(參見 用法用量)。 肌痛伴肌酸磷酸激酶(CPK)升高 本品可引起肌痛,伴或不伴肌酸磷酸激酶 (CPK)升高。建議患者報告任何不明原因的肌 肉疼痛、觸痛或無力。在接受本品治療期間應(yīng)監(jiān) 測血清CPK水平,在治療的第一個月內(nèi)每2周監(jiān) 測一次CPK水平,以及在患者報告不明原因的 肌肉疼痛、觸痛或無力時監(jiān)測CPK水平。出現(xiàn)不 良反應(yīng)時,應(yīng)根據(jù)臨床指征開始支持性治療。根 據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度,暫停瑞普替尼治療,然后 在不良反應(yīng)改善后以相同劑量或降低一個劑量 水平恢復(fù)用藥(參見用法用量)。 高尿酸血癥 本品可引起高尿酸血癥。建議在開始瑞曾 替尼治療前和治療期間定期監(jiān)測血清尿酸水 平。出現(xiàn)不良反應(yīng)時,根據(jù)臨床指征開始降尿酸 藥物治療。根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度,暫停瑞普替 尼治療,然后在不良反應(yīng)改善后以相同劑量或 降低一個劑量水平恢復(fù)用藥,或永久停用本品 (參見用法用量)。 骨折 本品可引起骨折。如果在瑞普替尼治療期 間患者出現(xiàn)骨折體征或癥狀(如疼痛、活動度變 化、畸形),應(yīng)及時進(jìn)行評估。尚無關(guān)于本品對已 有骨折愈合和未來骨折風(fēng)險影響的數(shù)據(jù)。 胚胎-胎兒毒性 基于人類先天性突變導(dǎo)致TRK信號變化的 文獻(xiàn)報告、動物研究結(jié)果,及其作用機(jī)制,當(dāng)給 予孕婦瑞普替尼治療可能會對胎兒造成損害。 尚無妊娠女性使用瑞普替尼的可用數(shù)據(jù)。 對妊娠大鼠給予瑞普替尼可導(dǎo)致胎仔畸形,預(yù) 測的母體的曲線下面積(AUC)約為接受160mg 每日兩次劑量下人體AUC的2.4倍。 建議告知孕婦本品對胎兒的潛在風(fēng)險。建 議有生育能力的女性患者在使用瑞普替尼治療 期間和未次給藥后2個月內(nèi)采取高效避孕措施。 建議女性伴侶有生育能力的男性患者在瑞普替 尼治療期間和未次給藥后4個月內(nèi)使用避孕套。 (參見孕婦及哺乳期婦女用藥)。
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【奧凱樂孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 具有生育能力的女性和男性 妊娠試驗(yàn) 在開始使用本品前檢查有生育能力的女性 的妊娠狀態(tài)。 避孕 孕婦使用瑞普替尼可影響胚胎-胎兒發(fā)育 女性:建議有生育能力的女性在使用瑞普 替尼治療期間和未次給藥后至少2個月采取高 效避孕措施。如果使用激素類避孕措施,建議有 生育能力的女性使用額外的高效非激素方法或 屏障避孕法,因?yàn)槿鹌仗婺峥赡軐?dǎo)致激素類避 孕藥無效(見藥物相互作用瑞普替尼對其他 藥物的影響)。 男性:建議女性伴侶有生育能力的男性患 者在使用本品治療期間和未次給藥后4個月內(nèi) 使用避孕套(參見藥理毒理)。 妊娠期婦女 應(yīng)告知育齡期女性患者在接受本品治療期 間避免妊娠。尚無妊娠女性使用瑞普替尼的可 用數(shù)據(jù)。根據(jù)本品動物研究結(jié)果及作用機(jī)制,孕 婦服用本品可能會導(dǎo)致胎兒損害。應(yīng)告知有生 育能力的婦女和孕婦本品對胎兒的潛在風(fēng)險。 哺乳期婦女 尚未在哺乳期婦女中研究瑞普替尼。暫無關(guān) 于母乳中是否存在本品或其對哺乳期嬰兒或乳 汁分泌產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。由于本品對哺乳期嬰兒 的潛在不良反應(yīng),建議哺乳期婦女在使用本品治 療期間和末次給藥后10天內(nèi)停止母乳喂養(yǎng)。
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【奧凱樂兒童用藥】 | 尚未確定瑞普替尼在18歲以下ROS1陽性 NSCLC兒童患者中的安全性和有效性。
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【奧凱樂老年用藥】 | 在接受瑞普替尼治療的426例患者中, 25%的患者為65歲或以上,6%的患者為75歲 或以上。65歲以下患者和65歲或以上患者之間 的安全性和有效性未見有臨床意義的差異。
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【奧凱樂藥物相互作用】 | 其他藥物對瑞普替尼的影響 強(qiáng)效和中效CYP3A抑制劑 避免與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑共同給 藥。瑞普替尼與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑合并 用藥可能會導(dǎo)致瑞普替尼暴露量增加,這可能 會增加瑞普替尼不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程 度。停用CYP3A抑制劑長達(dá)該CYP3A抑制劑的 3-5個半衰期后,可開始服用瑞普替尼(參見臨 床藥理)。 P-gp抑制劑 避免與P-gp抑制劑共同給藥。瑞普替尼與 P-gp抑制劑合并用藥可能會導(dǎo)致瑞普替尼暴露 量增加,這可能會增加瑞普替尼不良反應(yīng)的發(fā) 生率和嚴(yán)重程度(參見臨床藥理)。 強(qiáng)效和中效CYP3A誘導(dǎo)劑 避免與強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑共同給 藥。瑞普替尼與強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑合并 用藥可能會降低瑞普替尼血漿濃度,這可能會 降低瑞普替尼的有效性(參見臨床藥理)。 瑞普替尼對其他藥物的影響 特定CYP3A4底物 除非CYP3A底物的處方信息中另有建議 否則應(yīng)避免與CYP3A底物合并用藥,因?yàn)闃O小 的濃度變化也可能導(dǎo)致CYP3A底物有效性降 低。如果合并用藥不可避免,根據(jù)獲批的產(chǎn)品說 明書增加CYP3A4底物劑量。 瑞普替尼是一種CYP3A4誘導(dǎo)劑。與瑞普替尼合用會降低CYP3A4底物的 濃度(參見臨床藥理),這可能會降低這些底物的有效性。 避孕藥 瑞普替尼是一種CYP3A4誘導(dǎo)劑,可將孕激素或雌激索暴露量降低到一定 程度,從而降低激素避孕藥的有效性(參見孕婦及哺乳期婦女用藥)。
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【奧凱樂藥物過量】 | 瑞普替尼用藥過量的經(jīng)驗(yàn)有限。用藥過量的癥狀尚未確定。如果用藥過量 醫(yī)生應(yīng)給予常規(guī)支持性治療。
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【奧凱樂臨床藥理】 | 作用機(jī)制 參見藥理毒理相關(guān)內(nèi)容。 藥效學(xué) 瑞普替尼的暴露-效應(yīng)關(guān)系和藥效學(xué)效應(yīng)時程尚未充分表征 心臟電生理學(xué) 瑞普替尼在160mg QD繼之以160mg BID的給藥劑量下了已批準(zhǔn)的推薦劑 量)不會引起QTc間期平均延長超過20毫秒(ms) 藥代動力學(xué) 癌癥患者接受批準(zhǔn)的每日兩次推薦劑量后,瑞普替尼穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cmax,ss) 的幾何平均值(CV%)為713(32.5%)ng/mL,穩(wěn)態(tài)藥時曲線下面積(AUC0-24h.ss) 的幾何平均值(CV%)為7210(40.1%)ng*h/mL。在40mg至240mg(批準(zhǔn)推 薦劑量的 0.25至1.5倍)范圍內(nèi),單次給藥后瑞普替尼Cmax和 AUCo-inf隨著劑量 大致成比例增加(但小于線性,估計斜率分別為0.78和0.70)。穩(wěn)態(tài)PK呈時間 依賴性,與CYP3A4自誘導(dǎo)相關(guān)。每日給予160mg,在14天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 吸收 瑞普替尼絕對生物利用度的幾何平均值(CV%)為45.7%(19.6%)。空腹 單次口服40mg至240mg(批準(zhǔn)推薦劑量的0.25至1.5倍)后約2至3小時瑞普 替尼濃度達(dá)到峰值。 食物影響 癌癥患者在高脂餐(約800-1000卡路里,50%脂肪)后服藥,未觀察到瑞 普替尼的藥代動力學(xué)存在具有顯著臨床意義的差異。 分布 癌癥患者接受瑞普替尼160mg單次口服給藥后,表觀分布容積(Vz/F)的幾 何平均值(CV%)為432L(55.9%)。 瑞普替尼與血漿蛋白的體外結(jié)合率為95.4%。體外全血-血漿濃度比為0.56. 消除 由于 CYP3A4的自身誘導(dǎo),瑞普替尼的消除呈時間依賴性。 癌癥患者單次給藥后,瑞普替尼的平均終末半衰期約為50.6h。癥患者的 穩(wěn)態(tài)瑞普替尼終末半衰期約為 35.4h。 癌癥患者接受瑞普替尼 160mg單次口服給藥后,表觀口服清除率(CL/F) 的幾何平均值(CV%)為15.9L/h(45.5%) 代謝 瑞普替尼主要由CYP3A4代謝,然后進(jìn)行葡萄糖醛酸化。 排泄 單次口服160mg放射性標(biāo)記的瑞普替尼后,尿液中回收率為4.84%(0.56% 為原形藥物),糞便中回收率為88.8%(50.6%為原形藥物) 特殊人群中的藥代動力學(xué) 在根據(jù)年齡(18至84歲)、性別、人種/種族(白人54%、亞裔38%、黑 人7%)、輕度至中度腎功能損害(肌酐清除率30至<90mLmin)或輕度肝功 能損害(總膽紅素>1至1.5 倍ULN或 AST>ULN)分組的人群中,未觀察到瑞 普替尼的藥代動力學(xué)存在具有顯著臨床意義的差異。中度(總膽紅素>1.5至3 倍 ULN 伴任何程度的 AST)或重度(總膽紅素>3xULN 伴任何程度的 AST)肝 功能損害、重度腎功能損害、腎衰竭(肌酐清除率<30mLmin)或透析對瑞普替 尼藥代動力學(xué)的影響尚不清楚或未充分表征。 藥物相互作用研究 臨床研究 強(qiáng)效CYP3A和P-gp 抑制劑:與伊曲康唑(強(qiáng)效CYP3A和P-gp 抑制劑) 合并用藥后,瑞普替尼的 AUCo-imr增加5.9倍,Cmax增加 1.7 倍。 強(qiáng)效CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑:與利福平(強(qiáng)效CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑)合 并用藥后,瑞普替尼的 AUCo-inr降低 92%,Cx降低 79%。 CYP3A底物:受試者接受160mg瑞普替尼每天一次給藥,持續(xù)14天,隨 后接受160mg瑞普替尼每日兩次給藥,持續(xù)7天之后,與達(dá)侖(CYP3A底 物)共同給藥,咪達(dá)唑侖的 AUCo.m降低 69%,Cmax降低 48%。 體外研究 CYP酶:瑞普替尼可誘導(dǎo)CYF3A4、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C19、CYP2C9,并抑制CYP3A4/5 (胃腸道)。瑞普替尼不誘導(dǎo)CYP1A2。 其他代謝途徑:瑞普替尼可抑制UGT1A1。 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng):瑞普替尼可抑制P-gp、 BCRP、OATP1B1和MATE2-K。瑞普替尼是P-gP的底物。
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【奧凱樂臨床試驗(yàn)】 | ROS1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 在TRIDENI-1(一項(xiàng)多中心、單臂、開放性、 多隊列臨床試驗(yàn))中評價了瑞普替尼的有效性。 要求符合條件的患者患有R0S1陽性局部晚期 或轉(zhuǎn)移性NSCLC、ECOG體能狀態(tài)≤1、患者基 線存在根據(jù)RECIST V1.1評估的可測量病灶、距 首次給藥的時間>8個月。所有患者均在基線時 評估CNS病灶,有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者被排除出 試驗(yàn)。患者接受瑞普替尼160mg每日一次口服 給藥,持續(xù)14天,然后增加至160mg每日兩次: 直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。至 少每8周進(jìn)行一次腫瘤評估。患者在當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn) 室,通過下一代測序(NGS)、聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)或熒光原位雜交(FISH)檢測,前瞻性地 確定了腫瘤標(biāo)本中ROS1基因融合突變情況。對 于通過局部FISH檢測的確認(rèn)ROSI陽性的患 者,需要經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室使用NGS檢測來確認(rèn) ROS1融合情況。該研究中確定ROS1融合情況 51%患者采用NGS檢測,26%患者采用FISH檢 測,23%患者采用PCR檢測。主要有效性結(jié)局指 標(biāo)為由盲態(tài)獨(dú)立中心審評(BICR)根據(jù)RECIST v1.1評估的總體緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時間 (DOR)。由BICR根據(jù)mRECISTv1.1評估顱內(nèi)緩 解。每8周進(jìn)行一次腫瘤影像學(xué)評估。有效性人 群包括71例既往接受過最多1個前線含鉑化療 和/或免疫治療的ROS1TKI初治患者和56例既 往接受過1個前線ROS1 TKI且未接受過含鉑化 療或免疫治療的患者。 在71例ROS1 TKI初治患者中,中位年齡為57歲(范圍:28-80歲);女性(60.6%);亞裔 (67.6%)、白人(25.4%)西班牙裔或拉丁裔 (4.2%)、黑人或非裔美國人(1.4%),從不吸煙者 (63.4%);基線時ECOG體能狀態(tài)為1(66.2%)。 基線時,94.4%的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病,25.4% 的患者經(jīng)BICR判斷存在CNS轉(zhuǎn)移;97.2%的患 者患有腺癌;同時,28.2%的患者接受過既往化 療,包括針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的含鉑化 療和/或免疫治療。 在既往接受過1個前線ROS1TKI(包括克唑 替尼[82%]和恩曲替尼[16%])且未接受含鉑化 療或免疫治療的56例患者中,中位年齡為57歲 (范圍:33-78);女性(67.9%);亞裔(48.2%)、 白人(44.6%)、黑人或非裔美國人和西班牙 裔或拉丁裔(各1.8%);從不吸煙者(64.3%) 基線時ECOG體能狀態(tài)為1(67.9%)。基線時, 98.2%的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病,42.9%的患者 經(jīng)BICR判斷存在CNS轉(zhuǎn)移,94.6%的患者患有 腺癌。 在TKI初治患者中,8例患者基線存在經(jīng) BICR確認(rèn)的可測量CNS轉(zhuǎn)移;在這8例患者中 有7例患者觀察到顱內(nèi)緩解。在既往未接受過含 鉑化療的TKI經(jīng)治患者中,12例患者基線存在經(jīng) BICR確認(rèn)的可測量CNS轉(zhuǎn)移;在這12例患者中 有5例患者觀察到顱內(nèi)緩解。 在56例ROSI TKI經(jīng)治的患者中,8例存在 TKI治療后耐藥突變。在這8例患者中有6例患者 在治療后觀察到緩解;緩解者包括溶劑前沿突 變(G2032R)、守門員突變(L2026M)和其他突 變(S1986F/Y)患者。 本適應(yīng)癥為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn) 上市,暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù),有效性和安全性 尚待上市后進(jìn)一步確證。
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【奧凱樂藥理毒理】 | 藥理作用 瑞普替尼是一種酪氨酸蛋白激酶原癌基 因ROSI(ROSI)和原肌球蛋白受體酪氨酸激 酶(TRKS)TRKA、TRKB及TRKC的抑制劑。包 含ROS1區(qū)域的融合蛋白可通過下游信號通路 的過度激活導(dǎo)致細(xì)胞的惡性增殖,從而驅(qū)動潛 在致瘤性。瑞普替尼在多種表達(dá)ROS1融合蛋 白和ROS1突變體的體外培養(yǎng)細(xì)胞系中具有抗 腫瘤活性,包括:SDC4-ROS1、SDC4-ROS1G2032R, CD74-ROS1、CD74-ROS1G2032RCD74-ROS102033N 及CD74-ROS1L2026M 毒理研究 遺傳毒性 瑞普替尼細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)結(jié)果 陰性,人淋巴母細(xì)胞樣TK6細(xì)胞體外試驗(yàn)及大 鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中可見非整倍體誘導(dǎo)作用 機(jī)制相關(guān)的遺傳毒性。 生殖毒性 瑞普替尼未開展專門的生育力研究。大鼠 和猴長達(dá)3個月的一般毒理學(xué)試驗(yàn)中,各劑量均 未觀察到對雄性和雌性生殖器官的影響。以 AUC計,最高暴露量約為人160mg每天兩次暴 露量的3倍。 胚胎-胎仔發(fā)育研究中,大鼠于妊娠6~17天 的器官發(fā)生期每天一次經(jīng)口給予瑞普替尼,> 6mg/kg劑量可引起母體體重增加和皮膚擦傷 潰瘍,>12mg/kg劑量(以體表面積計,約為推 薦劑量160mg每天給藥兩次的0.3倍)可引起胎 仔后肢錯誤扭轉(zhuǎn)畸形和胎仔體重降低。未觀察 到胚胎致死性。 致癌性 瑞普替尼尚未開展致癌性研究。 幼齡動物毒性 幼齡大鼠從出生后第12天(大約相當(dāng)于人 類新生兒)開始每天經(jīng)口給予瑞普替尼,連續(xù)8 周,可觀察到與成年大鼠類似毒性。在> 1mg/kg(以AUC計,約為臨床推薦劑量160mg 每天兩次人暴露量的多0.04倍)劑量觀察到幼 齡動物體重增量降低,3mg/kg(以AUC計,約為 臨床推薦劑量160mg每天兩次人暴露量的0.1 倍)劑量股骨長度降低。體重增量及股骨長度降 低在4周恢復(fù)期仍持續(xù)存在。
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【奧凱樂貯藏】 | 密封,不超過25℃保存。請將本品放在兒童 不能接觸的地方。
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【奧凱樂包裝】 | 口服藥用高密度聚乙烯瓶(配有防兒童開 啟的聚丙烯蓋)。 60粒/瓶;120粒/瓶
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【奧凱樂有效期】 | 36個月
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【奧凱樂執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | 進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn):JX20240027
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【奧凱樂批準(zhǔn)文號】 | 國藥準(zhǔn)字HJ20240018 附條件批準(zhǔn)上市
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【奧凱樂上市許可持有人】 | 名稱:Bristol-Myers Squibb Company 注冊地址:PO Box 4000,Princeton,NJ 08543 United States of America
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【奧凱樂生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:Patheon Inc. 生產(chǎn)地址:2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9 CANADA
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【奧凱樂境內(nèi)聯(lián)系人】 | 名稱:再鼎醫(yī)藥(上海)有限公司 地址:中國(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)金科路 4560號1號樓南樓4層 產(chǎn)品咨詢電話:400-820-1022 |