| 【易瑞沙藥品名稱】 | 通用名稱：吉非替尼片商品名稱：易瑞沙英文名稱： Gefitinib Tablets漢語拼音： Jifeitini Pian
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| 【易瑞沙成份】 | 本品主要成份為吉非替尼。啉-4-胺化學(xué)名稱：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺
分子式： C22H24ClFN4O3
分子量： 446.90
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| 【易瑞沙性狀】 | 褐色，圓形，薄膜衣片；一面印有“IRESSA 250”。
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| 【易瑞沙適應(yīng)癥】 | 本品單藥適用于具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療(見注意事項(xiàng))。
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| 【易瑞沙規(guī)格】 | 0.25g。
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| 【易瑞沙用法用量】 | 本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物。患者不可為了彌補(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。
藥物不良反應(yīng)所致劑量調(diào)整
出現(xiàn)以下任何一種情況的患者應(yīng)暫停吉非替尼給藥(長達(dá)14天)：
.肺病癥狀(呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱)急性發(fā)作或加重；
.NCI CTCAE 2級或 2級以上的ALT或AST升高；
.NCI CTCAE 3級或3級以上的腹瀉；
.出現(xiàn)重度眼病體征和癥狀或眼病加重(包括角膜炎)；
.NCI CTCAE 3級或3級以上皮膚反應(yīng)不良反應(yīng)完全緩解或降至NCI CTCAE 1級后，可重新開始易瑞沙250mg劑量治療。
以下情況需永久終止吉非替尼治療(見注意事項(xiàng))：
.確診間質(zhì)性肺疾病(ILD)；
.重度肝損傷；
.胃腸穿孔；
.角膜潰瘍性角膜炎；
藥物相互作用劑量調(diào)整
CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑
如果未出現(xiàn)重度藥物不良反應(yīng)，吉非替尼日劑量可增加至500mg，中止強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑給藥后7天，重新開始吉非替尼250mg給藥(見藥物相互作用、藥代動力學(xué))
CYP3A4抑制劑
強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代謝，增加其血漿濃度。吉非替尼與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合并用藥時(shí)，應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)(見藥物相互作用)。
肝功能損傷
肝硬化所致中度至重度肝功能損傷(Child Pugh B或C)的患者吉非替尼血漿濃度增高。應(yīng)密切監(jiān)控這些患者的不良事件。肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶或膽紅素升高的患者其血藥濃度未見升高(見藥代動力學(xué)注意事項(xiàng)
腎功能損傷
肌酐清除率>20ml/分的腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。因肌酐清除率≤20ml/分的患者的數(shù)據(jù)有限，因此，這些患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(見藥代動力學(xué))。
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| 【易瑞沙不良反應(yīng)】 | 安全性特征概述
來自ISEL、INTEREST和IPASS三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(包括2462
例接受吉非替尼250mg每日一次單藥治療的患者)的匯總數(shù)據(jù)集
中，最常見(發(fā)生率20％以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚
反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個(gè)
月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)
(按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[CTC]3或4級)。
因ADR停止治療的患者有約3％。
接受吉非替尼治療的2462例患者中，1.3％患者發(fā)生ILD或類似
ILD的藥物不良反應(yīng)(如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥或肺纖
維化)，其中，0.7％為3級或更高級，3例為致死性不良反應(yīng)。這些研究
中剔除了具有間質(zhì)性肺疾病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性疾病、需甾體類藥物治療的放射性肺炎或具有臨床意義的活動性間質(zhì)性肺疾病病史的患者。
上市后經(jīng)驗(yàn)
吉非替尼片上市后觀察到以下不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)來自于無法確定樣本量的自發(fā)報(bào)告，難以準(zhǔn)確估計(jì)其發(fā)生頻率。
皮膚和皮下組織異常：皮膚不良反應(yīng)是吉非替尼片十分常見的
不良反應(yīng)之一，可發(fā)生在身體任何部位，多表現(xiàn)為輕到中度的皮疹、
干燥、瘙癢等。上市后不良反應(yīng)監(jiān)測已收到掌跖紅腫綜合征（手足綜
合征、手足皮膚反應(yīng)）報(bào)告，表現(xiàn)為手掌和足底感覺異常、紅斑、脫屑、
水皰、出血、皸裂、水腫或角化過度等。
不良事件列表
表1給出了臨床試驗(yàn)中和上市后報(bào)告的安全性概況，列出了
相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生頻率的分類，這些發(fā)生率是基于III期臨床試驗(yàn)
ISEL、INTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集中報(bào)告的相應(yīng)不良事件的
發(fā)生率。頻率的分類沒有考慮對照組報(bào)告的不良事件發(fā)生率，也未
考慮研究者判斷的與試驗(yàn)藥物相關(guān)性。與實(shí)驗(yàn)室檢查異常相關(guān)的不
良反應(yīng)的發(fā)生率，是基于相關(guān)的化驗(yàn)指標(biāo)與基線相比變化程度達(dá)到
或超過2個(gè)CTC級別的患者。
各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)按發(fā)生頻率以降序排列。不良反應(yīng)發(fā)生頻率定義為：十分常見：≥10％；常見：≥1％且<10％；偶見：≥0.1％且<1％；罕見：≥0.01％且<0.1％；十分罕見：<0.01％。
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| 【易瑞沙注意事項(xiàng)】 | 當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時(shí)，推薦對所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測。如果腫瘤標(biāo)本不可評估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。 只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結(jié)果。 間質(zhì)性肺病 觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報(bào)告(見[不良反應(yīng)])。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。 一項(xiàng)在日本進(jìn)行的流行病學(xué)病例對照研究中，對接受本品或化療的3159名非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行為期12周的隨訪，確定了以下出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的高風(fēng)險(xiǎn)因素(不考慮患者接受的本品還是化療)：吸煙，較差的體力狀態(tài)(PS≥2)，在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50％，距非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)間較短(<6個(gè)月)，原有間質(zhì)性肺炎，年齡較大(≥ 55歲)，伴有心臟疾病。 兩治療組中發(fā)展為ILD的患者，如具有以下危險(xiǎn)因素則死亡率增加：吸煙、在CT掃描上正常肺組織減少≤50％、原有間質(zhì)性肺炎、年齡較大(≥ 65歲)，病灶與胸膜粘連(≥50％)。 肝毒性 已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高)(見[不良反應(yīng)]), 偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。 嚴(yán)重持續(xù)的腹瀉 當(dāng)患者出現(xiàn)重度或持續(xù)性腹瀉、惡心、嘔吐或厭食癥狀時(shí)，應(yīng)告誡其即刻就醫(yī)，因?yàn)檫@些癥狀均可能間接引起脫水。這些癥狀應(yīng)按臨床指證進(jìn)行處理。 消化道穿孔 服用本品治療的患者中已有消化道穿孔的報(bào)道，涉及的大多數(shù)患者本身包含其他已知的風(fēng)險(xiǎn)因素(如，同時(shí)服用類固醇藥物、非甾體類抗炎藥；消化道基礎(chǔ)疾病、潰瘍、年齡、吸煙史、穿孔部位的腸道轉(zhuǎn)移腫瘤)。 眼部癥狀 出現(xiàn)任何提示角膜炎的癥狀或體征(如急性或加重的： 眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼部疼痛和/或眼部發(fā)紅)的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至眼科專科醫(yī)生處。 如確診為潰瘍性角膜炎，則應(yīng)中斷本品治療；如果癥狀無緩解，或癥狀在再次服用易瑞沙時(shí)復(fù)發(fā)，則應(yīng)考慮永久性終止本品治療。 與其它藥物的相互作用 誘導(dǎo)CYP3A4活性增加的物質(zhì)可以增加本品的代謝，降低本品的血漿濃度。因此當(dāng)本品與CYP3A4誘導(dǎo)物(如，苯妥英、卡馬西平、利福平、巴比妥類或圣約翰草)聯(lián)合使用時(shí)，可能降低本品療效(見[藥物相互作用])。 已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR (International Normalised Ratio, 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件(見[不良反應(yīng)])。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間或INR的改變。 能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效(見[藥物相互作用])。 在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時(shí)使用，顯示本品可能會加劇長春瑞濱引起的中性粒細(xì)胞減少的作用。 其它 在本品的臨床試驗(yàn)中有腦血管事件的報(bào)告，但與本品的關(guān)系未確定。 在一項(xiàng)對兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，45名入選患者(這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤)中，發(fā)生4例(1例死亡)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血 。在一項(xiàng)單用本品治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。沒有證據(jù)證明接受本品治療的成年NSCLC患者的腦出血風(fēng)險(xiǎn)增高。 對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響 在本品治療期間，可出現(xiàn)虛弱的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給予提醒。
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| 【易瑞沙孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠期使用
目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受本品治療期間， 應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。
目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其
代謝產(chǎn)物是否會分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替
尼(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)
物廣泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。
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| 【易瑞沙兒童用藥】 | 目前尚無本品用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。
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| 【易瑞沙老年用藥】 | 臨床試驗(yàn)中在65歲及以上患者和65歲以下患者間未觀察到整體安全性差異。尚無充足信息評估年齡較大和較小患者間的有效性差異。
無需根據(jù)患者年齡調(diào)整劑量。見用法用量。
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| 【易瑞沙藥物相互作用】 | 對人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞
色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)，抑制
或?yàn)橥桓嗡幟复x的藥物發(fā)生相互作用。動物研究表明吉非替尼
很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。
以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類別：
影響吉非替尼的藥物
已證明的相互作用
抑制CYP3A4的藥物
在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP3A4抑制
劑)合用,吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應(yīng)與劑量
及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4
抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑， Ritonovir
同樣可能抑制吉非替尼的代謝。
升高胃pH值的藥物
在一項(xiàng)健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與劑量達(dá)到能明顯持
續(xù)升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC降低
47％，這可能降低吉非替尼療效。
利福平
在健康志愿者中將吉非替尼與利福平(已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)
劑)同時(shí)給藥, 吉非替尼的平均AUC比單服時(shí)降低83％。
理論上可能有相互作用的藥物
其他CYP3A4誘導(dǎo)劑
誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血
漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或
圣約翰草)合用可降低療效。
吉非替尼對其他藥物的作用
已證明的相互作用
通過CYP2D6代謝的藥物
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底
物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35％，這被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)
性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會升高后者
的血藥濃度。
理論上可能有相互作用的藥物
華法林
雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法
林的患者中報(bào)告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定
期監(jiān)測其凝血酶原時(shí)間或INR的改變(見注意事項(xiàng))。
長春瑞濱
在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時(shí)服用，顯示本品可能
會加劇長春瑞濱引起的中性粒細(xì)胞減少作用。
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| 【易瑞沙藥物過量】 | 對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，對于藥物過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予對癥處理，特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)按臨床指征管理。在I期臨床試驗(yàn)中，少量患者服用到每天1000mg的劑量，觀察到一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率增加和嚴(yán)重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。在一個(gè)研究中少量病人每周接受1500mg~3500mg劑量的治療。該研究中吉非替尼暴露量不隨著劑量的增加而增加，不良反應(yīng)主要為輕度到中度嚴(yán)重性，與吉非替尼已知的安全性特性一致。
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| 【易瑞沙臨床試驗(yàn)】 | IFUM研究:
一項(xiàng)多中心、單組、開放性臨床研究證實(shí)吉非替尼(IRESSA)作
為一線治療藥物對報(bào)告EGFR外顯子19缺失或L858R置換突變的
轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的有效性和安全性。共106例未接受過治療的
轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性NSCLC患者接受250mg IRESSA給藥，每
日一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受毒性。主要療效結(jié)果指標(biāo)為盲
態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(BICR)和研究者按RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)
的客觀緩解率(ORR)。試驗(yàn)還包括其他結(jié)果測量指標(biāo)緩解持續(xù)時(shí)間
(DOR)。根據(jù)臨床試驗(yàn)分析預(yù)期測定結(jié)果，合格患者需具有EGFR
外顯子19缺失或L858R、L861Q、或G719X置換突變，且腫瘤標(biāo)本無
T790M或S768I突變或外顯子20插入。采用therascreen. EGFR
RGQ PCR試劑盒對87例患者的腫瘤樣本進(jìn)行回顧性檢測。
研究人群特征包括：中位年齡65歲，年齡為75歲或以上
(25％)，年齡小于65歲(49％)，白人(100％)，女性(71％)，從不吸煙
者(64％)，WHO PS 0(45％)，WHO PS 1(48％)， WHO PS 2(7％)
和組織學(xué)腺癌(97％)。60例患者報(bào)告外顯子19缺失(65％)，29例
患者報(bào)告L858R置換突變(31％)，2例患者各報(bào)告腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)
L861Q或G719X置換突變。
中位療程為8.0個(gè)月，有效性結(jié)果總結(jié)如下表2。
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| 【易瑞沙藥理毒理】 | 藥理作用
表皮生長因子受體(EGFR)在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，在
細(xì)胞的生長分化過程中起重要的作用。非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的EGFR
突變(外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，
抑制細(xì)胞凋亡，增加血管生成因子的產(chǎn)生，以及促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
吉非替尼是野生型和某些突變型EGFR的可逆性抑制劑，可抑
制EGFR受體酪氨酸的自體磷酸化，從而進(jìn)一步抑制下游信號傳導(dǎo)，
阻止EGFR依賴的細(xì)胞增殖。
吉非替尼對突變型EGFR(外顯子19缺失和外顯子21 L858R突
變)的親和力大于對野生型EGFR的親和力。吉非替尼在臨床相關(guān)濃
度下也可抑制IGF和PDGF介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)；尚不明確吉非替尼對其
他酪氨酸激酶的抑制作用。
大多數(shù)敏感性EGFR激酶突變的非小細(xì)胞肺癌最終會對吉非
替尼治療產(chǎn)生耐藥性。耐藥機(jī)制可能包括：EGFR T790M突變，旁路
信號傳導(dǎo)(例如HER2和MET基因擴(kuò)增和PIK3CA突變)。在約60％的
病例中，耐藥性與T790M突變相關(guān)。也有5-10％的病例報(bào)告表型轉(zhuǎn)
換為小細(xì)胞肺癌。
毒理研究
遺傳毒性：吉非替尼體外試驗(yàn)(細(xì)菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴細(xì)
胞)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：在一項(xiàng)專門的大鼠生育力試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑
量≥120mg/m2(按體表面積劑量計(jì)，與臨床用藥劑量相當(dāng))時(shí)，可見發(fā)
情紊亂發(fā)生率升高、黃體數(shù)減少以及每窩活胎數(shù)和子宮著床數(shù)減少。
在大鼠妊娠及分娩期間經(jīng)口給予吉非替尼20mg/kg/日(按體
表面積劑量計(jì)，為臨床用藥劑量的0.7倍)，幼鼠存活率降低。
在動物生殖毒性試驗(yàn)中，從器官形成期到離乳經(jīng)口給予低于
臨床用藥劑量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生動物死亡。妊娠大
鼠從器官形成期到離乳給予吉非替尼5mg/kg，存活新生鼠減少；劑
量為20mg/kg(按體表面積劑量計(jì)，與臨床劑量大致相當(dāng))時(shí)毒性更
為嚴(yán)重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔給予吉非替尼20mg/kg/日
(240mg/m2，按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的2倍)胎仔體重
降低。大鼠單次經(jīng)口給予吉非替尼5mg/kg(按體表面積劑量計(jì)，約為
臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼可透過胎盤；吉非替尼及某些代謝
產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
致癌性：在兩年的小鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為
270mg/m2/日(自第22周開始由375mg/m2/日減低至此劑量，按體表
面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的2倍)時(shí)，雌性動物可見肝細(xì)胞腺
瘤。在兩年的大鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為60mg/m2/日
(按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的0.4倍)時(shí)，雌性動物可見
肝細(xì)胞腺瘤和腸系膜淋巴結(jié)血管瘤/血管肉瘤。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)
的臨床相關(guān)性。
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| 【易瑞沙藥代動力學(xué)】 | 靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為
48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小
時(shí)。吉非替尼每天給藥1次經(jīng)7-10次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)2-8倍蓄
積。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比
一般維持在2-3倍范圍之間。
吸收
口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小
時(shí)。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59％。進(jìn)食對吉非替尼吸收
的影響不明顯。
分布
在穩(wěn)態(tài)時(shí)吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)
分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90％。吉非替尼與血清白蛋白及α1-
酸性糖蛋白結(jié)合。
代謝
體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要
是CYP3A4。
體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(見藥物相互
作用)在動物研究中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，在體外對其他的細(xì)
胞色素P450酶也沒有明顯的抑制作用。
吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N-丙基嗎
啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)
類的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒別，其主要代
謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14％。
在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基
吉非替尼。它對EGFR刺激細(xì)胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，
對小鼠腫瘤細(xì)胞生長沒有抑制作用。因此被認(rèn)為對吉非替尼的臨床
活性不太可能有作用。
體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)
生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用已在以CYP2D6狀
態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評價(jià)。在慢代謝者中未產(chǎn)生可
測量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人
群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快
代謝人群高2倍。由于不良反應(yīng)與劑量和暴露相關(guān)，因此在缺乏活性
CYP2D6的個(gè)體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。
消除
吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過糞便排
泄，少于4％通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。
特殊人群
人群動力學(xué)
在癌癥患者進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的
穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有
任何關(guān)系。
肝功能損害
在一項(xiàng)I期的開放性研究中，在肝硬化(根據(jù)Child-Pugh分級)
引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼
后，相比于健康受試者對照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中
及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。
這些患者均未患癌癥，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良
反應(yīng)與吉非替尼的劑量和暴露相關(guān)，故這一暴露水平的升高可能具
有臨床相關(guān)性。
在一項(xiàng)有41名實(shí)體瘤患者(有肝功能為正常的患者，有中度
肝功能損害的患者，以及由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者)
參加的臨床研究中對吉非替尼進(jìn)行了藥代動力學(xué)評價(jià)。研究表明，
日服250mg本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值
(Cmaxss, AUC24ss)在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相
似的。四名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功
能正常組也相似。
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