【蘭思倫藥品名稱】 | 通用名稱: 碳酸鑭咀嚼片 英文名稱: Lanthanum Carbonate Chewable Tablets
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【蘭思倫成分】 | 本品的主要成份為碳酸鑭水合物 化學名稱:碳酸鑭 分子式:La2(CO3)3·XH2O, X代表4~5摩爾 相對分子量:529.9(含4摩爾水)
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【蘭思倫性狀】 | 本品為白色至類白色片。
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【蘭思倫適應癥】 | 高磷血癥。 本品為磷結合劑,用于血液透析或持續非臥床腹膜透析(CAPD)的慢性腎功能衰竭患者高磷血癥的治療。
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【蘭思倫規格】 | 0.5g(以鑭計)
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【蘭思倫用法用量】 | 本品為口服用藥,須經咀嚼后咽下,請勿整片吞服。可以碾碎藥片以方便咀嚼。 成人,包括老年人(65歲以上) 本品應與食物同服或餐后立即服用,每次服用的劑量為每日劑量除以用餐次數。患者應遵從推薦的飲食以控制磷和液體攝入量。本品為咀嚼片,可以避免攝過多的液體。使用本品時應監測血磷,每2至3周逐漸調整使用劑量,直至血磷達到可接受的水平,此后需定期監測血磷。 本品的起效劑量為每日0.75g,臨床研究中少數患者的最大劑量可達每日3.75g。多數患者每日服用1.5~3.0g可將血磷控制在可接受的水平。 未成年人 尚無18歲以下患者服用本品的安全性和有效性資料。 肝功能損害患者 目前尚缺乏在肝功能損害患者中使用本品的藥代動力學資料,根據本品的作用機制和無需肝臟代謝的特點,在肝功能損害的患者中使用本品無需調整劑量,但需要嚴密監測肝功能。
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【蘭思倫禁忌】 | 對碳酸鑭或本品中任何賦形劑過敏者。 低磷血癥。 腸道阻塞、腸梗阻和糞便嵌塞。
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【蘭思倫注意事項】 | 動物試驗顯示服用本品后鑭能沉積于組織。在使用本品患者的105份骨活檢結果中,其中一些患者使用超過4.5年,發現鑭濃度隨時間的延長而升高。目前尚無鑭在其他組織中沉積的臨床資料。目前服用本品超過2年的臨床試驗有限,但是在服用本品長達6年的受試者中未發現風險/受益比的變化。 有報道使用鑭出現相關的嚴重的胃腸道阻塞、腸梗阻、糞便嵌塞、不完全性腸梗阻和胃腸穿孔,其中某些不良反應需要手術或住院。在上市后報告中,胃腸道阻塞的危險因素包括胃腸道解剖學改變(例如胃腸道手術史、結腸癌)、蠕動減弱(例如便秘、腸梗阻、糖尿病)與合并用藥(例如鈣離子通道阻滯劑),也有某些患者無胃腸道病史。 易于出現胃腸梗阻、腸梗阻、不完全性腸梗阻和胃腸穿孔的患者應慎用本品,例如胃腸結構發生改變的患者(如憩室疾病、腹膜炎、胃腸手術病史、胃腸道癌癥和胃腸道潰瘍)或者是胃腸動力障礙患者(如便秘、糖尿病性胃輕癱)。 急性消化道潰瘍、潰瘍性結腸炎、克隆病或腸梗阻患者未入選本品的臨床研究。患有上述疾病的患者使用本品需仔細評價受益和風險。已知本品可導致便秘,因此容易出現腸道梗阻的患者(例如既往腹部手術、腹膜炎)須慎用。 建議患者充分咀嚼藥片,以減少上述的嚴重胃腸道不良事件風險。 吞咽前請充分咀嚼或碾碎藥片,請勿吞咽完整藥片。 在牙功能不良的患者中,考慮完全碾碎藥片。 腎功能不全患者可能發生低鈣血癥,由于本品中不含鈣,使用本品時需定期監測血鈣水平并適當補充。 尚無嚴重肝損害患者服用本品的藥代動力學資料。鑭不通過肝酶代謝,但可能通過膽汁分泌。在膽汁分泌顯著減少的情況下,鑭的清除速度可能降低,結果使其血清濃度升高和組織沉積增加。由于肝臟是吸收入血的鑭的首要清除器官,建議定期監測肝功能。 尚無兒童和青少年服用本品的安全性和有效性資料,不推薦在兒童和青少年中使用本品。 使用本品后,如果出現低磷血癥,應停用本品。 使用碳酸鑭的患者行腹部X線檢查時,可出現典型的不透光的顯像劑影像。 罕見的葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不應使用本品。 對駕駛車輛或操作機器能力的影響 本品可致頭暈或眩暈,可能影響駕駛和操作機械的能力。
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【蘭思倫孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠期婦女服用本品的經驗不足。 一項在大鼠中的研究表明,大劑量的碳酸鑭可出現生殖學的胚胎毒性(睜眼延遲及性成熟延遲)。在大劑量使用時,可減輕幼崽的體重。但其對人體的潛在影響尚不清楚。妊娠期間不建議使用本品。 目前尚不清楚鑭是否通過人體乳汁分泌。在動物實驗中沒有研究鑭在乳汁中的分泌情況。在授乳的女性中使用本品,應充分權衡授乳對于嬰兒的益處和本品對于授乳女性治療的益處,以決定是否使用本品進行治療或繼續授乳。
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【蘭思倫兒童用藥】 | 尚無小于18歲患者服用本品的安全性和有效性資料,不推薦在兒童和青少年中使用本品。
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【蘭思倫老年用藥】 | 見“用法用量”項。
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【蘭思倫藥物相互作用】 | 碳酸鑭可提高胃的pH值,因此,在服用本品后2小時內,不推薦服用已知可與抗酸劑相互作用的藥物(如:氯喹、羥氯喹和酮康唑)。 在健康志愿者中,同時給予枸櫞酸鹽不影響鑭的吸收和藥代動力學特性。 在本品的臨床研究中,服用本品不影響脂溶性維生塞,A、D、E和K的血清濃度。 在志愿者中進行的研究表明,碳酸鑭與地高辛、華法林或美托洛爾一起服用,對這些藥物的藥代動力學特性不會產生臨床意義上的改變。 在模擬胃液環境中,碳酸鑭不與華法林、地高辛、呋塞米、苯妥英、美托洛爾或依那普利形成不溶性復合物,提示碳酸鑭對上述藥物的吸收影響甚微。 然而,理論上本品可能與一些藥品之間存在相互作用,如:四環素、強力霉素。如必須同期使用,建議在服用本品2小時內不要服用上述藥物。 在健康志愿者的單劑量研究中,同期服用碳酸鑭會使口服環丙沙星的生物利用度下降50%左右。建議在服用碳酸鑭之前2小時及服藥后4小時內不要服用沙星類藥物。 磷結合劑(包括碳酸鑭)會降低左甲狀腺素的吸收。因此,在服用碳酸鑭2小時內不應進行甲狀腺激素替代治療,并建議對同時服用這兩種藥物的患者嚴密監測促甲狀腺激素水平。 碳酸鑭水合物不是細胞色素P450的作用底物,在體外不會顯著地抑制主要人體細胞色素P450同工酶的活性,如CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19。
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【蘭思倫藥物過量】 | 無藥物過量案例報告。Ⅰ期臨床研究中,有健康志愿者每日鑭的最高服用劑量為4718mg,持續3天,觀察到的不良事件為輕度到中度,包括惡心和頭痛。
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【蘭思倫臨床試驗】 | 據境外文獻資料:本品進行了兩項II期和兩項III期臨床研究,共有1130名維持血液透析或持續性非臥床腹膜透析(CAPD)治療的慢性腎衰患者。其中三項研究為安慰劑對照 (―項為固定劑量,兩項為劑量遞增設計),另一項以碳酸鈣作為陽性對照藥。在這些研究中,有1016名患者服用了碳酸鑭,267名患者服用了碳酸鈣,176名患者服用了安慰劑。 在兩項安慰劑對照的隨機研究中,入組的透析患者首先進入洗脫期,以清除之前使用的磷結合劑的影響,隨后患者服用本品并調整劑量以控制血磷在目標范圍(一項研究血磷濃度控制于1.3~1.8mmol/L,月昆藥劑量至2250mg;另一項研究血磷濃度 <1.8mmol/L,服藥劑量至3000mg),最后,患者被隨機分入碳酸鑭組或者安慰劑組進行維持治療。維持治療4周后,兩項研究的 安慰劑組的血磷濃度均高于碳酸鑭組0.5~0.6mmol/L。碳酸鑭組中,保持有效的患者占61%,而安慰劑組只有23%。 設定陽性對照藥的研究表明,5周的劑量滴定期結束后,碳酸鑭組有51%的患者血磷降低至1.8mmol/L的目標水平,碳酸鈣組有57%。治療25周后,碳酸鑭組的控制率為29%,碳酸鈣組為30%。平均血磷濃度在兩個組中降低的程度相似。更長期的研究表明,連續服用碳酸鑭2年以上可有效控制血磷水平。 對照研究表明,服用碳酸鑭高鈣血癥的發生率為0.4%,服用鈣劑的發生率為20.2%。血清甲狀旁腺素(PTH )水平可隨患者血清鈣、磷和維生素D的變化而波動。碳酸鑭對血清甲狀旁腺激素(PTH )水平沒有直接的影響。 長期服藥測定骨沉積,對照組患者骨鑭濃度隨時間而升高, 治療24個月后,骨鑭濃度中位數高于基礎值53ug/kg的3倍。 碳酸鑭組在治療的前12個月,骨鑭濃度中位數從基礎值升高到1328ug/kg ( 122-5513ug/kg )。治療 18-24個月的骨鑭濃度中位數和范圍與12個月接近。治療54個月的骨鑭中位數為4246ug/ kg ( 1673-9792 ug/kg)。 在一個試驗,患者隨機分配接受碳酸鑭或碳酸鈣治療,另外 一個試驗中患者隨機分配接受碳酸鑭或其他治療,對給藥前和給藥1或2年后的骨組織進行配對活檢,顯示組間在礦化缺損的形成上沒有差異。
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【蘭思倫藥理毒理】 | 藥理作用: 碳酸鑭作為磷結合劑的活性取決于鑭離子與磷酸鹽的高親和性,鑭離子在胃內酸性環境中從碳酸鹽中釋放出來,與食物中的磷結合,形成不溶性磷酸鑭,因而降低了胃腸道對磷的吸收。 毒理研究: 生殖毒性 大鼠自妊娠第6天至分娩后20天給予碳酸鑭,結果顯示對母體動物無明顯影響,幼仔體重降低,發育延遲(眼張開和陰道角開放時間)。妊娠家免給予碳酸鑭,可見母體毒性,包括攝食量減少、體重增加減慢、著床前后丟失率增加,幼仔體重下降。 致癌性 小鼠給予高劑量碳酸鑭(1500mg/kg/d)可見胃腺瘤發生率增高。大鼠給予碳酸鑭未見腫瘤發生率增加。
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【蘭思倫藥代動力學】 | 在胃內和小腸上段,鑭與食物中的磷相結合,本品治療效果與血漿中鑭的濃度無關。 周圍環境存在鑭。在Ⅲ期臨床試驗中,檢測未使用碳酸鑭治療的慢性腎功能衰竭患者的基礎鑭水平,結果顯示其血鑭水平從<0.05到0.90ng/ml,骨活檢標本中鑭的水平從<0.006到1.0μg/g。 吸收 碳酸鑭的水溶性很低(pH7.5時,<0.01mg/ml),口服后吸收很少。人體口服后的絕對生物利用度估計為<0.002%。健康受試者單次口服0.25g至1.0g鑭之后,血漿曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)隨劑量的增加而增加,但并不成正比,符合難溶藥物的吸收特點。健康受試者體內的表觀血漿清除半衰期為36小時。 對腎功能衰竭透析患者,每次給予鑭1.0g,每日三次,連續10天,平均血漿峰濃度(±sd)為1.06(±1.04)ng/ml,平均血漿曲線下面積AUClast為31.1(±40.5)ng·h/ml。1707例腎功能衰竭透析患者服用碳酸鑭達2年,定期監測血漿鑭濃度并未發現升高。 分布 患者或動物重復口服碳酸鑭后,鑭不會在血漿中蓄積。口服后被吸收的小部分鑭與血漿蛋廣泛地結合(>99.7%),在動物試驗中,被吸收的鑭廣泛地分布于全身各組織,主要是骨骼、肝臟和胃腸道,還包括腸系膜淋巴結。在長期給藥動物試驗中,一些組織如胃腸道、骨骼和肝臟中的鑭濃度可隨時間升高,并可高于其血漿濃度幾個數量級。在有些組織,如肝臟中的鑭可達表觀穩態水平,然而,其在胃腸道中的濃度卻隨治療時間而增加。治療停止后各組織的血鑭水平變化有所不同。停止給藥后,相當大部分的鑭依然存留在組織中超過6個月的時間[中位百分比為骨≤100%(大鼠),≤87%(犬);肝臟≤6%(大鼠),≤82%(犬)]。 在長期口服高劑量碳酸鑭的動物試驗中,未出現有關鑭在組織中蓄積的不良反應。 代謝 鑭在體內不被代謝。 未進行針對合并肝功能受損的慢性腎功能衰竭患者的研究。入選Ⅲ期臨床研究時,在合并肝功能異常的患者中,在接受長達2年的碳酸鑭治療后,未發現其血漿中鑭濃度增高或肝功能惡化。 排泄 健康受試者中,鑭主要經糞便排泄,僅有大約口服劑量的0.000031%是從尿液排泄(腎清除率大約為1ml/min,低于總血漿清除率的2%)。 動物接受靜脈給藥后,鑭主要通過膽汁及直接穿過腸壁經糞便排泄(劑量的74%)。腎臟排泄是次要途經。
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【蘭思倫貯藏】 | 25°C以下密封貯存。
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【蘭思倫包裝】 | 口服固體藥用高密度聚乙烯瓶,20片/瓶。
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【蘭思倫有效期】 | 24個月
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【蘭思倫執行標準】 | YBH06922021
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【蘭思倫批準文號】 | 國藥準字H20213953
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【蘭思倫藥品上市許可持有人】 | 四川自豪時代藥業有限公司
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【蘭思倫生產企業】 | 四川自豪時代藥業有限公司 |