| 【開坦尼修改日期】 | 2024年9月26日
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| 【開坦尼藥品名稱】 | 通用名稱:卡度尼利單抗注射液
商品名稱:開坦尼
英文名稱:Cadonilimab Injection
漢語拼音:Kadunili Dankang Zhusheye
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| 【開坦尼成份】 | 活性成分:卡度尼利單抗(雙特異性重組人源化抗程序性死亡受體1和細胞毒性工淋巴細胞相關蛋自4單克隆抗體)。
輔料:組氨酸、鹽酸組氨酸、蔗糖、聚山梨酯 80(I)和注射用水。
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| 【開坦尼性狀】 | 本品為無色至淡黃色澄明液體，可略帶乳光。
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| 【開坦尼適應癥】 | 1.本品適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者的治療。
本品為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。本適應癥
的完全批準將取決于正在開展的確證性臨床試驗能否證實卡度尼利單抗治療臨床獲益。
2.本品聯合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者的一線治療。
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| 【開坦尼規格】 | 125 mg(10mL)/瓶
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| 【開坦尼用法用量】 | 本品須在有腫瘤治療經驗的醫生或藥師指導下用藥。
推薦劑量
宮頸瘟:本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為6mgkg，每2周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
胃及胃食管結合部腺瘟:本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為10mgkg，每3周給藥一次，直至疾病進展或出現
不可耐受的毒性。
卡度尼利單抗聯合化療給藥時，應首先給予卡度尼利單抗靜脈輸注，間隔至少30分鐘再給予化療。另請參見化療藥物給
藥的處方信息(參見臨床試驗)
有可能觀察到非典型療效反應(例如，治療最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的病灶，隨后腫瘤縮小);如果患者臨
床癥狀穩定或持續減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實
疾病進展。
根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的
具體調整方案，請見表1所述。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見注意事項。
特殊人群
肝功能不全
目前本品尚無針對中度或重度肝功能損傷患者的研究數據，中度或重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患
者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
腎功能不全
目前本品尚無針對重度腎功能損傷患者的研究數據，重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度或中度腎功能損傷患者應在
醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
兒童人群
尚無本品在 18歲以下患者的臨床試驗資料。
老年人群
老年人(>65歲)建議在醫生的指導下慎用，無需進行劑量調整。
給藥方法
本品應在專業醫生指導下靜脈輸注給藥，采用無菌技術進行稀釋。輸注宜在約60分鐘(±10分鐘)完成。本品不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導如下:
溶液制備和輸液
?請勿搖晃藥瓶。
?卡度尼利單抗注射液必須在稀釋/混合后立即使用。如果卡度尼利單抗稀釋液不能立即使用而需要存儲時，配制完的稀
釋液到完成輸注的總存儲時間不應超過4小時(冰箱2-8℃℃冷藏或室溫)。給藥前應目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的
情況。本品是一種無色至淡黃色澄明液體，無異物。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。
?抽取卡度尼利單抗注射液，使用含生理鹽水(0.9％(w)氯化鈉注射液)的靜脈注射袋配制，制備終濃度范圍為0.2
5.0mg/m。將稀釋液輕輕翻轉混勻。
?冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復至室溫。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白
結合的輸液管過濾器(孔徑0.22 或0.2mmm)
?請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。
?本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。
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| 【開坦尼不良反應】 | 臨床試驗經驗
本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的可能與卡度尼利單抗相關的不良反應的近似發生率。由于臨床試驗是在不同患者
人群和各種不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際
發生率。
安全性特征總結
單藥治療
本產品單藥治療的安全性信息來自4項單藥臨床研究(AK104-101[N=119]、AK104-201[N=240]、AK104-202[N=68]、
AK104-204IN=341，共計461例)。腫瘤類型包括宮頸癌(N=122)、非小細胞肺癌(N=72)、鼻咽癌(N=34)、肝細胞痛(N=28)
食管鱗癌(N=24)、黑色素瘤(N=21)、間皮瘤(N=20)、子宮內膜癌(N=12)、卵巢痕(N=11)、小細胞肺痛(N=11)
結直腸痛(N=10)、胃瘟(N=10)、三陰乳,腺痛(N=9)、神經內分泌痛(N=7)、腎細胞瘟(N=6)、膽管瘟(N=5)、腎(N=5)
胰腺瘍(N=4)、前列腺癌(N=3)、肉瘤(N=3)、食管癌(N=3)、頭頸部鱗狀細胞癌(N=3)、其他類型腫瘤(N=38)。
上述研究中325例患者接受6mgkg每2周1次本品治療,136例患者接受其他劑量本品治療。本品中位給藥時間為2.79個月(范圍
0.5-31.9個月)，中位給藥次數為6次(范圍:1-56次)。47.1％的患者接受本品治療>3個月，26.9％ 的患者接受本品治療 >6
個月，14.1％的患者接受本品治療>12個月。
接受本品單藥治療的 461例患者中，所有級別的不良反應發生率為 84.4％。發生率>10％的不良反應包括:皮疹(24.1％)
貧血(18.0％)、甲狀腺功能減退癥(16.3％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(14.3％)、丙氨酸氨基轉移酶升高(13.4％)
瘙癢癥(10.8％)和蛋白尿(10.0％)。3級及以上不良反應發生率為24.1％，其中發生率>1％的包括貧血(3.7％)、輸液相關
反應(2.0％)、低鉀血癥(1.3％)、血小板計數降低(1.1％)。
與化療聯合治療
本品聯合卡培他濱和奧沙利鉑在胃及胃食管結合部腺癌的安全性信息來自1項雙盲試驗(AK104-302，共計 305 例患者接
受本品治療)。腫瘤類型包括胃腺癌(N=242)、胃食管結合部腺癌(N=63)。305例患者均接受 10mgkg每3周1次本品治療。
本品中位給藥時間為5.62個月(范圍:0.5-22.2個月)，中位給藥次數為7次(范圍:1-31次)。74.8％的患者接受本品治療
>3 個月，45.9％的患者接受本品治療>6 個月，18.4％ 的患者接受本品治療 >12 個月。
接受本品聯合卡培他濱和奧沙利鉑治療的 305例患者中，所有級別的不良反應發生率為94.8％。發生率 >10％ 的不良反應
包括:血小板計數降低(50.8％)、中性粒細胞計數降低(42.0％)、貧血(35.4％)、白細胞計數降低(33.8％)、天門冬氨
酸氨基轉移酶升高(29.2％)、發熱(27.5％)、低蛋自血癥(24.9％)、丙氨酸氨基轉移酶升高(19.0％)、血膽紅素升高(19.0％)、
氏鉀血癥(18.0％)、食欲減退(17.7％)、淀粉酶升高(15.7％)、疲乏(144％)、皮疹(14.4％)、腹瀉(13.8％)、甲狀
腺功能減退癥(12.8％)、高血糖癥(10.5％)和蛋白尿(10.2％)。3級及以上不良反應發生率為 69.2％，其中發生率 >1％ 的
包括血小板計數降低(27.9％)、中性粒細胞計數降低(15.1％)、貧血(12.1％)、低鉀血癥(9.2％)、白細胞計數降低(6.9％)、
疲乏(3.9％)、淋巴細胞計數降低(3.3％)、皮疹(3.3％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(3.0％)、-谷氨酰轉移酶升高(3.0％)、
淀粉酶升高(2.6％)、食欲減退(2.6％)、高血糖癥(2.6％)、輸液相關反應(2.6％)、血膽紅素升高(2.3％)、腹瀉(2.3％)
脂肪酶升高(2.0％)、低鈉血癥(1.6％)、糖尿病酮癥酸中毒(1.6％)、肺部炎癥(1.6％)、肝炎(1.3％)、腎炎(1.3％)、
高脂血癥(1.0％)和發熱(1.0％)。
不良反應匯總表
表2列出了在臨床研究中以單藥治療(461例患者)或化療聯合(305例患者)治療中觀察到的不良反應。以下不良反
應按照系統器官分類和發生頻率列出。發生頻率定義如下:十分常見(>1/10)，常見(>1/100至<1/10)，偶見(>1/1.000至
<1/100)，罕見(>1/10.000至<1/1.000)，十分罕見(<1/10.000)。在每個發生頻率分組內，不良反應按首選術語的頻率降序
排列。本品單藥治療已知的不良反應亦可能在本品聯合化療治療期間發生，即使這些反應未在聯合化療治療的臨床試驗中報告。
本品與化療聯合的不良反應與本品和化療均可能有關。
有關聯合用藥的其他安全信息，請參閱各聯合治療藥物的說明書。
以下術語代表描述某種病癥的一組相關事件，而不是單一事件。
1.低蛋白血癥包括低蛋白血癥、低白蛋白血癥、血白蛋白降低、總蛋白降低、球蛋白降低
2.高血糖癥包括高血糖癥、血葡萄糖升高、1型糖尿病、糖尿病、糖尿病高滲昏迷、空腹血糖受損、葡萄糖耐量受損、糖
化血紅蛋白升高、糖化血清蛋白增高
3.高脂血癥包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血膽固醇升高、低密度脂蛋白升高、血甘油三酯升高
4.低氯血癥包括低氯血癥、血氯化物降低
5.糖尿病酮癥酸中毒包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病酮癥
6. 疲乏包括疲乏、乏力、疲勞
7.腹瀉包括腹瀉、排便頻率增加
8.貧血包括貧血、缺鐵性貧血、血紅蛋白降低
9.皮疹包括皮疹、斑丘疹、掌跖紅腫綜合征、藥疹、濕疹、蕁麻疹、紅斑、膿皰疹、水皰、斑狀皮疹、類天皰瘡、皮膚病損.
皮膚剝脫、皮膚毒性、皮膚反應、皮膚潰瘍、丘疹、丘疹樣皮疹、瘙癢性皮疹、粟疹
10.瘙癢癥包括瘙癢癥、瘙癢
11.皮炎包括皮炎、過敏性皮炎、痤瘡樣皮炎、扁平苔蘚
12.甲狀腺功能亢進癥包括甲狀腺功能亢進癥、免疫介導性甲狀腺功能亢進癥
13.甲狀腺炎包括自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎、免疫介導性甲狀腺炎
14.垂體炎包括免疫介導性垂體炎、垂體功能減退癥、淋巴細胞性垂體炎
15.蛋白尿包括蛋白尿、尿蛋白檢出、白蛋白尿、尿白蛋白檢出、尿白蛋白陽性
16.腎炎包括急性腎損傷、免疫介導性腎炎、腎病綜合征、腎炎
17.肺部炎癥包括肺部炎癥、免疫介導性肺病、間質性肺疾病、機化性肺炎、免疫介導性肺炎
18.肝炎包括免疫介導的肝炎、免疫介導性肝臟疾病
19.超敏反應包括超敏反應、 |
【開坦尼型超敏反應、輸液相關超敏反應、速發過敏反應性休克
20.骨骼肌肉疼痛包括骨骼肌肉疼痛、肢體疼痛、關節痛、背痛、肌痛、頸痛、腰肋疼痛
21.關節炎包括關節炎、免疫介導性關節炎、關節滲液
22.天門冬氨酸氨基轉移酶升高包括天門冬氨酸氨基轉移酶升高、線粒體天門冬氨酸轉氨酶升高
23.血小板計數隆低包括血小板計數降低、免疫性血小板減少癥、血小板減少癥
24.白細胞計數降低包括白細胞計數降低、白細胞減少癥
25.中性粒細胞計數降低包括中性粒細胞計數降低、中性粒細胞減少癥
26.血膽紅素升高包括血膽紅素升高、血非結合膽紅素升高、結合膽紅素升高、高膽紅素血癥
27.淀粉酶升高包括淀粉酶升高、高淀粉酶血癥
28.血肌酸磷酸激酶升高包括血肌酸磷酸激酶升高、血肌酸磷酸激酶MB升高
29.甲狀腺功能檢查異常包括血促甲狀腺激素升高、游離三碘甲狀腺原氨酸降低、血促甲狀腺激素降低、游離三碘甲狀腺
原氨酸升高、甲狀腺素升高、游離甲狀腺素降低、游離甲狀腺素升高、甲狀腺激素降低、抗甲狀腺抗體陽性、三碘甲
狀腺原氨酸減低
30.腎上腺皮質激素檢查異常包括皮質醇降低、皮質醇異常、血皮質酮降低
31.心肌酶譜異常包括肌鈣蛋白I升高、肌鈣蛋白T升高
32.心肌炎包括心肌炎、免疫介導性心肌炎
33.葡萄膜炎包括免疫介導性葡萄膜炎、虹膜睫狀體炎
特定不良反應描述
本品的特定不良反應來自于上述5項臨床試驗共766例單藥或聯合治療患者的安全性信息。上述研究中325例患者接受
6mgkg每2周1次本品單藥治療,136例患者接受其他劑量本品單藥治療,305例患者接受10mgkg每3周1次本品聯合化療治療。
以下信息匯總了本品的免疫相關性不良反應數據。免疫相關性不良反應的詳細管理指南詳見注意事項。
免疫相關性肺炎
在接受本品單藥治療的461例患者中，有8例(1.7％)患者發生免疫相關性肺炎，其中4級為2例(0.4％)，3級為1
例(0.2％)，2級為4例(0.9％)，1級為1例(0.2％)。至免疫相關性肺炎發生的中位時間為136個月(范圍:0.5-3.7個月)，
中位持續時間為2.04個月(范圍:0.9-8.7個月)。1例(0.2％)患者暫停本品治療，4例(0.9％)患者永久停用本品。8例發
生免疫相關性肺炎的患者中，5例(62.5％)患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg天強的松或等效劑量)，中位起始
劑量為150mg/天(范圍:75-300mg/天)，中位給藥持續時間為0.85個月(范圍:0.3-41個月)。8例中2例(25.0％)患者
已緩解，至緩解的中位時間為0.99個月(范圍:0.9-1.1個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有12例(3.9％)患者發生免疫相關性肺炎，其中5級為1例(0.3％)
3級為4例(1.3％)，2級為7例(2.3％)。至免疫相關性肺炎發生的中位時間為4.24個月(范圍:0.1-5.7個月)，中位持續
時間為3.48個月(范圍:0.2-16.3個月)。7例(2.3％)患者暫停本品治療，5例(1.6％)患者永久停用本品。12例發生免疫
相關性肺炎的患者中，11例(91.7％)患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，中位起始劑量為
50mg/天(范圍:40-150mg/天)，中位給藥持續時間為1.38個月(范圍:0.43.6個月)。12例中5例(41.7％)患者緩解中。
免疫相關性肝炎
在接受本品單藥治療的461例患者中，有11例(2.4％)患者發生免疫相關性肝炎，均為3級。至免疫相關性肝炎發生的
中位時間為0.95個月(范圍:0.5-26.0個月)，中位持續時間為1.08個月(范圍:0.3-5.1個月)。6例(1.3％)患者暫停本品
治療，2例(0.4％)永久停用本品。11例中4例(36.4％)患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量),
中位起始劑量為67.5mg/天(范圍:50-100mg天)，中位給藥持續時間為0.76個月(范圍:0.4-3.9個月)。11例中9例(81.9％)
患者已緩解，至緩解的中位時間為0.46個月(范圍:0.3-5.1個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有7例(2.3％)患者發生免疫相關性肝炎，其中4級為5例(1.6％)，
級為2例(0.7％)。至免疫相關性肝炎發生的中位時間為1.64個月(范圍:0.7-7.8個月)，中位持續時間為2.79個月(范圍:
0.8-6.5個月)。2例(0.7％)患者暫停本品治療，5例(1.6％)永久停用本品。7例中6例(85.7％)患者接受高劑量皮質類固
醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，中位起始劑量為158.33mg/天(范圍:50-375mg/天)，中位給藥持續時間為1.12
個月(范圍:0.8-3.0個月)。7例中4例(57.1％)患者已緩解，至緩解的中位時間為2.71個月(范圍:0.8-6.5個月)
免疫相關性內分泌疾病
免疫相關性甲狀腺功能減退
在接受本品單藥治療的461例患者中，有92例(20.0％)患者發生甲狀腺功能減退，其中2級為45例(9.8％)
1級為
47例(10.2％)。至甲狀腺功能減退發生的中位時間為2.63個月(范用:0.3-19.4個月)，中位持續時間為4.53個月(范圍:
0.3-30.7個月)。10例(2.2％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。92例中47例(51.1％)患者接受甲狀腺激素替代治
療。92例中29例(31.5％)患者已緩解，至緩解的中位時間為2.79個月(范圍:0.3-18.0個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有36例(11.8％)患者發生甲狀腺功能減退，其中2級為19例(6.2％)
1級為17例(5.6％)。至甲狀腺功能減退發生的中位時間為3.68個月(范圍:0.7-19.4個月)，中位持續時間為4.80個月(范圍:
0.1-16.9個月)。2例(0.7％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。36例中27例(75.0％)患者接受甲狀腺激素替代治療
36例中5例(13.9％)患者已緩解，至緩解的中位時間為2.10個月(范圍:0.4-2.8個月)。
免疫相關性甲狀腺功能亢進
在接受本品單藥治療的461例患者中，有61例(13.2％)患者發生甲狀腺功能亢進，其中4級為1例(0.2％)，3級為
2例(0.4％)，2級為12例(2.6％)，1級為46例(10.0％)。至甲狀腺功能亢進發生的中位時間為0.95個月(范圍:0.3-11.0
個月)，中位持續時間為141個月(范用:03-60個月)。5例(1.1％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。61例中9
例(14.8％)患者接受抗甲狀腺藥物治療。61例中49例(80.3％)患者已緩解，至緩解的中位時間為0.99個月(范圍:0.3-6.0
個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有14例(4.6％)患者發生甲狀腺功能亢進，其中2級為1例(0.3％)，1
級為13例(4.3％)。至甲狀腺功能亢進發生的中位時間為140個月(范圍:0.8-7.0個月)，中位持續時間為149個月(范圍:
0.7-8.8個月)。1例(0.3％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。14例中1例(7.1％)患者接受抗甲狀腺藥物治療。14例中13例(92.9％)患者已緩解，至緩解的中位時間為1.45個月(范圍:0.7-7.4個月)
免疫相關性其他甲狀腺病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有12例(2.6％)患者發生其他甲狀腺疾病，其中2級為8例(1.7％)，1級為4
例(0.9％)。至甲狀腺疾病發生的中位時間為1.07個月(范圍:0.5-62個月)，中持續時間為381個月(范用:09-126個
月)。6例(13％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。12例中8例(66.7％)接受甲狀腺激素替代治療。12例中3例
(25.0％)患者已緩解，1例(8.3％)緩解但伴有后遺癥，至緩解的中位時間為1.94個月(范圍0.9-9.7個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有6例(2.0％)患者發生其他甲狀腺疾病，其中2級為2例(0.7％)，
級為4例(1.3％)。至甲狀腺疾病發生的中位時間為6.03個月(范圍:1.3-12.0個月)，中位持續時間為5.40個月(范圍:
3.0-14.0個月)。無患者暫停或永久停用本品。6例中3例(50.0％)接受甲狀腺激素替代治療。
免疫相關性高血糖癥和1型糖尿病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有21例(4.6％)患者發生高血糖癥或1型糖尿病，其中4級為2例(0.4％)，
級為1例(0.2％)，2級為5例(1.1％)，1級為13例(2.8％)。至高血糖癥或1型糖尿病發生的中位時間為1.87個月(范圍:
0.4-17.9個月)，中位持續時間為1.35個月(范圍:0.92-9.4個月)。2例(0.4％)患者暫停本品治療，1例(0.2％)患者永久
停用本品。21例中7例(33.3％)接受胰島素/胰島素類似物替代治療，無患者接受皮質類固醇治療。21例中10例(47.6％)
患者已緩解，2例(9.5％)患者緩解但伴有后遺癥，至緩解的中位時間為0.49個月(范圍:0.3-1.8個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中,有16例(5.2％)患者發生高血糖癥或1型糖尿病，其中4級為4例(1.3％)
3級為8例(2.6％)，2級為1例(0.3％)，1級為3例(1.0％)。至高血糖癥或1型糖尿病發生的中位時間為2.55個月(范圍:
0.7-16.0個月)，中位持續時間為2.81個月(范圍:0.4-182個月)。7例(2.3％)患者暫停本品治療，4例(1.3％)患者永久
停用本品。16例中有12例(75.0％)患者接受胰島素/胰島素類似物替代治療，有1例(6.3％)患者接受高劑量皮質類固醇治
療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，起始劑量為75.00mg/天，給藥持續時間為0.23個月。16例中4例(25％)患者已緩解,
至緩解的中位時間為1.08個月(范圍:0.4-3.3個月)。
免疫相關性垂體炎
在接受本品單藥治療的461例患者中，有3例(0.7％)患者發生垂體炎，其中3級為2例(0.4％)，2級為1例(0.2％)
至垂體炎發生的中位時間為8.31個月(范圍7.3-9.4個月)，中位持續時間為9.86個月(范圍:0.2-14.4個月)。3例患者均暫
停本品治療，無患者永久停用本品。3例中有2例(66.7％)患者接受皮質類固醇治療，起始劑量為50.00mg/天，給藥持續時
間為9.33個月。3例患者中1例(33.3％)患者0.23個月后緩解但伴有后遺癥，1例緩解中。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中,有7例(2.3％)患者發生垂體炎,其中3級為1例(0.3％),2級為4例(1.3％)
1級為2例(0.7％)。至垂體炎發生的中位時間為6.05個月(范圍1.4-13.9個月)，中位持續時間為2.40個月(范圍:1.9-15.4
個月)。4例(1.3％)患者暫停本品治療，1例(0.3％)患者永久停用本品。7例中4例(57.1％)患者接受皮質類固醇治療。
7例中1例(14.3％)患者已緩解，至緩解的時間為1.91個月。
免疫相關性腎上腺功能不全
在接受本品單藥治療的461例患者中,有4例(0.9％)患者發生腎上腺功能不全,其中3級為1例(0.2％),2級為3例(0.7％)
至腎上腺功能不全發生的中位時間為7.87個月(范圍4.7-11.2個月),中位持續時間為8.03個月(范圍:5.3-28.5個月)。2例(0.4％)
患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。4例患者中3例(75.0％)患者接受皮質類固醇治療，2例(50.0％)緩解中。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有8例(2.6％)患者發生腎上腺功能不全，其中3級為1例(0.3％)，2
級為4例(1.3％)，1級為3例(1.0％)。至腎上腺功能不全發生的中位時間為8.33個月(范圍1.8-13.9個月)，中位持續時
間為3.04個月(范圍:0.6-114個月)。5例(1.6％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。8例患者中7例(87.5％)患
者接受皮質類固醇治療。8例中3例(37.5％)患者已緩解，至緩解的中位時間為1.58個月(范圍:0.6-3.9個月)。
免疫相關性皮膚不良反應
在接受本品單藥治療的461例患者中，有41例(8.9％)患者發生免疫相關性皮膚不良反應，其中3級為3例(0.7％)
2級為15例(3.3％)，1級為23例(5.0％)。至免疫相關性皮膚不良反應發生的中位時間為1.02個月(范圍:0.0-19.5個月)
中位持續時間為3.98個月(范圍:0.0-22.5個月)。6例(1.3％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。41例中1例(2.4％)
患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，起始劑量為66.67mg/天，給藥持續時間為0.03個月。
41例中24例(58.5％)患者已緩解，至緩解的中位時間為0.76個月(范圍:0.0-7.1個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中,有22例(7.2％)患者發生免疫相關性皮膚不良反應,其中3級為6例(2.0％)，
2級為11例(3.6％)，1級為5例(1.6％)。至免疫相關性皮膚不良反應發生的中位時間為2.78個月(范圍:0.2-14.0個月)，
中位持續時間為1.99個月(范用:0.0-14.5個月)。7例(2.3％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。22例中7例(9.1％)
患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，中位起始劑量為50.00mg/天(范圍:50-100mg/天)，
中位給藥持續時間為0.16個月(范圍:0.0-0.8個月)。22例中18例(81.8％)患者已緩解，至緩解的中位時間為1.51個月(范
圍:0.0-14.5個月)。
免疫相關性骨骼肌肉疾病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有6例(1.3％)患者發生免疫相關性骨骼肌肉疾病，其中3級為1例(0.2％)，2
級為4例(0.9％)，1級為1例(0.2％)。至免疫相關性骨骼肌肉疾病發生的中位時間為1.08個月(范圍:0.0-10.8個月)，
中位持續時間為1.25個月(范圍:0.2-15.5個月)。3例(0.7％)思者暫停本品治療，無患者永久停用本品。6例中3例(50.0％)
患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，中位起始劑量為375.00mg/天(范圍:50-1000mg/天)，
中位給藥持續時間為1.22個月(范圍:0.2-1.6個月)。6例中5例(83.3％)患者已緩解，至緩解的中位時間為1.15個月(范圍:
0.2-2.1個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有3例(1.0％)患者發生免疫相關性骨骼肌肉疾病，均為3級。至免疫相
關性骨骼肌肉疾病發生的中位時間為3.84個月(范用:0.6-9.5個月),中位持續時間為2.99個月(范圍:1.9-7.1個月)。1例(0.3％)
患者暫停本品治療，2例(0.7％)永久停用本品。3例患者均接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，
中位起始劑量為75.00mg/天(范圍:58.3-100mg/天)，中位給藥持續時間為0.49個月(范圍:0.1-1.0個月)。
免疫相關性腎炎
在接受本品單藥治療的461例患者中，有3例(0.7％)患者發生免疫相關性腎炎，均為3級。至免疫相關性腎炎發生的
中位時間為3.75個月(范圍:0.5-16.9個月)，中位持續時間為2.27個月(范圍:0.1-2.6個月)。無患者暫停本品治療，1例
(0.2％)永久停用本品。3例中2例(66.7％)患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，中位起
始劑量為1012.50mg/天(范用:150-1875mg/天)，中付給藥持續時間為1.26個月(范用:0.0-2.5個月)。3例中1例(33.3％)
患者緩解，至緩解的時間為2.27個月。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有2例(0.7％)患者發生免疫相關性腎炎，均為3級。至免疫相關性腎
炎發生的中位時間為0.89個月(范圍:0.7-1.1個月)，中位持續時間為1.69個月(范圍:0.6-2.8個月)。2例均永久停用本
品。2例患者均接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，中位起始劑量為337.50mg/天(范圍:300
375mg/天)，中位給藥持續時間為1.45個月(范圍:0.3-2.6個月)。2例中1例(50％)患者緩解，至緩解的時間為0.59個月。
免疫相關性胃腸炎
在接受本品單藥治療的461例患者中,有7例(1.5％)患者發生免疫相關性胃腸炎,其中3級4例(0.9％),2級3例(0.7％)。
至免疫相關性胃腸炎發生的中位時間為1.61個月(范圍:0.2-9.9個月)，中位持續時間為2.50個月(范圍:0.5-9.0個月)。3
例(0.7％)患者暫停本品治療，2例(0.4％)患者永久停用本品。7例中5例(71.4％)患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少
40mg/天強的松或等效劑量)，中位起始劑量為100.00mg/天(范圍:62.5-625mg/天)，中位給藥持續時間為0.85個月(范圍:
0.7-7.0個月)。7例中6例(85.7％)患者緩解，至緩解的中位時間為2.45個月(范圍:0.3-9.0個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有1例(0.3％)患者發生免疫相關性胃腸炎，均為3級。至免疫相關性胃
腸炎發生的中位時間為1.61個月，持續時間為0.89個月。該患者永久停用本品。該患者接受高劑量皮質類固醇治療(全少40
mg/天強的松或等效劑量)，起始劑量為50.00mg/天，給藥持續時間為0.46個月。該患者已緩解，至緩解的時間為0.39個月。
免疫相關性心肌炎及肌鈣蛋白異常
免疫相關性心肌炎
在接受本品單藥治療的461例患者中,有4例(0.9％)患者發生免疫相關性心肌炎,其中4級1例(0.2％),3級3例(0.7％)。
至免疫相關性心肌炎發生的中位時間為1.17個月(范圍0.8-1.4個月),中位持續時間為2.02個月(范圍0.8-3.3個月)。2例(0.4％)
患者暫停本品治療,1例(0.2％)患者永久停用本品。所有患者均接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天的強的松或等效劑量),
中位起始劑量為225.00mg/天(范圍:100-1000mg/天)，中位給藥持續時間為2.56個月(范圍:0.2-2.8個月)。4例中2例(50％)
患者已緩解，1例(25％)患者已緩解伴有后遺癥，至緩解中位時間為1.35個月(范圍:0.8-3.3個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有2例(0.7％)患者發生免疫相關性心肌炎，其中4級1例(0.3％)，2
級1例(0.3％)。至免疫相關性心肌炎發生的中位時間為1.13個月(范圍0.7-1.6個月)，中位持續時間為1.74個月(范圍:
0.7-2.8個月)。1例(0.3％)患者暫停本品治療，1例(0.3％)患者永久停用本品。2例中有1例(50％)患者接受高劑量皮
質類固醇治療(至少40mg/天的強的松或等效劑量)，起始劑量為150.00mg/天，給藥持續時間為0.85個月，處于緩解中。
肌鈣蛋白異常
在接受本品單藥治療的461例患者中，無患者發生肌鈣蛋白異常。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中,有1例(0.3％)患者發生肌鈣蛋白異常,均為2級。至發生的時間為1.28個月,
持續時間為18.00個月。該患者暫停本品治療。該患者接受高劑量皮質類固醇(至少40mg!天強的松或同等劑量)，起始劑量
為150.00mg/天，給藥持續時間為0.59個月。
免疫相關性血液疾病
免疫相關性血小板減少癥
在接受本品單藥治療的461例患者中，有5例(1.1％)患者發生免疫相關性血小板減少癥，其中4級1例(0.2％)，3
級4例(0.9％)。至免疫相關性血小板減少癥發生的中位時間為1.38個月(0.5-9.2個月)，中位持續時間為1.84個月(0.1-5.8
個月)。4例(0.9％)患者暫停本品治療，1例(0.2％)患者永久停用本品。5例中1例(20％)患者接受高劑量皮質類固醇治
療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，起始劑量為75.00mg/天，治療持續時間為0.10個月。5例中3例患者(60％)已緩解
至緩解的中位時間為0.89個月(范圍:0.1-2.3個月)。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有5例(1.6％)患者發生免疫相關性血小板減少癥，其中5級1例(0.3％)，
4級4例(1.3％)。至免疫相關性血小板減少癥發生的中位時間為6.54個月(5.3-13.3個月)，中位持續時間為2.56個月(0.6-6.4
個月)。2例(0.7％)思者暫停本品治療,3例(1.0％)患者永久停用本品。5例中2例(40％)患者接受高劑量皮質類固醇治療(至
少40mg/天強的松或等效劑量)，中位起始劑量為200.00mg/天(范圍:150-250mg/天)，中位治療持續時間為0.25個月(范
圍:0.2-0.3個月)。
免疫相關性其他血液疾病和實驗室異常
在接受本品單藥治療的461例患者中，有1例3級的淋巴細胞計數降低，未暫停本品治療，未接受皮質類固醇治療，該
患者已緩解。有2例3級的貧血，其中1例暫停本品治療;2例貧血患者均未接受皮質類固醇治療，其中1例已緩解。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有1例(0.3％)患者發生2級的溶血性貧血:發生時間為1.87個月，持續
時間為3.98個月。該患者永久停用本品治療，接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg天強的松或等效劑量)，起始劑量為
50.00mg/天，治療持續時間為2.63個月。
免疫相關性胰腺炎和實驗室異常
在接受本品單藥治療的461例患者中，有4例(0.9％)患者發生脂肪酶升高,1例(0.2％)患者發生淀粉酶升高，均為3級。
至脂肪酶升高和淀粉酶升高發生的中位時間為2.10個月(范圍:0.9-24.4個月),中位持續時間為3.45個月(范圍:0.3-11.1個月)。
無患者暫停或永久停用本品治療，無患者接受皮質類固醇治療。5例中1例(20％)患者已緩解，至緩解的時間為5.95個月。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中,有1例(0.3％)脂肪酶升高(3級),1例(0.3％)淀粉酶升高(2級),1例(0.3％)
免疫介導性胰腺炎(3級)至免疫相關性胰腺炎和實驗室異常發生的中位時間為0.69個月(范圍:0.7-1.1個月)，中位持續時
間為2.79個月(范圍:2.4-3.0個月)。1例(0.3％)患者永久停用本品治療。5例中3例(60％)患者接受高劑量皮質類固醇
治療(至少40mg/天強的松或等效劑量)，中位起始劑量為300.00mg/天(范圍:66.7-375mg/天)，中位給藥持續時間為0.33
個月(范圍:0.0-2.6個月)。5例中1例(20％)患者已緩解，至緩解的時間為1.68個月。
免疫相關性眼器官疾病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有1例(0.2％)患者發生虹膜睫狀體炎(2級)。至發生的時間為0.85個月，持
續時間為1.64個月，未接受皮質類固醇治療，已緩解。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，有1例(0.2％)患者發生免疫介導性葡萄膜炎(3級)，導致卡度尼利單
抗永久停用。至發生的時間為2.96個月，持續時間為2.56個月，接受高起始劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或同
等劑量)，起始劑量為75mg/天，給藥持續時間為0.49個月，已緩解。
免疫相關性神經系統疾病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有1例(0.2％)患者發生多發神經病(3級)。至發生的時間為1.45個月，發生
的持續時間為0.3個月。該受試者接受高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松或同等劑量)，起始劑量為937.5mg/天，
給藥持續時間為1.22個月，受試者緩解伴有后遺癥。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中，無受試者發生免疫相關神經系統疾病。
其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的免疫相關性不良反應
其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的(<1％)免疫相關性不良反應如下:
血管與淋巴管類疾病:血管炎、全身炎癥反應綜合征;
心臟器官疾病:心包炎、心肌梗死;
眼器官疾病:伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyamagi-Haradadisease)、角膜炎;
免疫系統疾病:實體器官移植排斥反應、肉狀瘤病、移植物抗宿主病;
各類神經系統疾病:腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經炎、格林巴利綜合征(Guiain-Barrésyndrome)、脫髓鞘、
重癥肌無力、肌無力綜合征、神經麻痹、自身免疫性神經病變(包括面部及外展神經麻痹)、風濕性多肌痛;
皮膚及皮下組織類疾病:史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome，SJs)、中毒性表皮壞死松解癥(Toxic
銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎;
EpidermalNecrolysis,TEN)
血液及淋巴系統疾病:血小板減少性紫瘢、再生障礙性貧血、組織細胞增生性壞死性淋巴結炎(histiocyticnecrotizing
lymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、血細胞性淋巴組織細胞增生癥:
各種肌肉骨骼及結締組織疾病:橫紋肌溶解癥。
輸液相關反應
在接受本品單藥治療的461例患者中，有60例(13.0％)患者發生輸液相關反應/超敏反應，其中4級4例(0.9％)，3
級7例(1.5％)，2級35例(7.6％)，1級14例(3.0％)。有37例(8.0％)患者暫停本品治療，13例(2.8％)患者永久停
用本品。所有發生輸液相關反應的患者中，1例(1.7％)患者接受高劑量的皮質類固醇治療(至少40mg天的強的松或等效劑
量)，57例(95.0％)患者已緩解。
在接受本品與化療聯合治療的305例患者中,有67例(22.0％)患者發生輸液相關反應/超敏反應，其中4級2例(0.7％)
3級9例(3.0％)，2級37例(12.1％)，1級19例(6.2％)。有29例(9.5％)患者暫停本品治療,9例(3.0％)患者永久
停用本品。所有發生輸液相關反應的患者中，無患者接受皮質類固醇治療，63例(94.0％)患者已緩解。
免疫原性
所有治療用蛋白質均有發生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，
并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎疾病等。因此比
較不同產品的ADA發生率時應慎重。
匯總接受本品治療的817例可評價患者中，107例(13.1％)患者發生治療產生的抗藥抗體陽性，其中74例(9.1％)患
者出現抗本品的中和抗體(PD-1)，67例(8.2％)出現抗本品的中和抗體(CTLA-4)。基于現有數據，尚未發現抗藥抗體的
產生對本品藥代動力學、有效性和安全性有臨床顯著性的影響。
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| 【開坦尼禁忌】 | 對活性成分或本說明書成份項下所列的任何輔料存在超敏反應的患者。
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| 【開坦尼注意事項】 | 免疫相關性不良反應
接受本品治療的患者可發生免疫相關性不良反應。免疫相關性不良反應可能為嚴重的或危及生命或致死性的，免疫相關
性不良反應可能發生在本品治療期間或停藥以后，可能累及多個組織器官。
對于疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據免疫相關性不良反應的嚴重程度，
應暫停本品使用，給予皮質類固醇治療，直至改善到<1級。皮質類固醇須在至少一個月的時間內逐漸減量直至停藥，快速減
量可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在皮質類固醇治療后繼續惡化或無改善，則應考慮使用非皮質類固醇類別的免
疫抑制劑治療。
除非表1另有規定，對于4級的(包括任何危及生命的)、某些特定的3級的或任何復發性3級免疫相關性不良反應，
或末次給藥后 12周內2級或3級免疫相關不良反應未改善到0~1級，或末次給藥后 12周內皮質類固醇未能降至 <10mg/ 天強
的松等效劑量，應永久停藥(參見用法用量)。
免疫相關性肺炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關性肺炎報告(參見不良反應)。應監測患者是否有肺炎癥狀和體征及影像學異
常改變(例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤、呼吸困難和缺氧)。應排除感染和疾病相關性病因。發生2級免疫相關性肺
炎時應暫停本品治療，發生3級、4級或復發性2級免疫相關性肺炎時應永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關性肝炎
在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關性肝炎報告(參見不良反應)。在本品治療前患者應接受肝功能檢查及評估
治療期間應定期監測患者肝功能的變化及肝炎相應的癥狀和體征，并排除感染及與疾病相關的病因。如發生免疫相關性肝炎，
應增加肝功能檢測頻率。對于2級轉氨酶或總膽紅素升高，應暫停本品治療。對于3級或4級轉氨酶或總膽紅素升高，應永久
停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關性內分泌疾病
免疫相關性甲狀腺疾病
在接受本品單藥治療的患者中有甲狀腺疾病的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及其他甲狀腺疾病(參見不良反應)。應密切監測患者甲狀腺功能的變化及相應的癥狀和體征。對于癥狀性2級或 3~4級甲狀腺功能減退，應暫停本品
治療，并根據需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2級或3級甲狀腺功能亢進，應暫停本品治療，并根據需要給予抗甲
狀腺藥物。當甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復，可根據臨床需要重新開始本品治療。對于
4級甲狀腺功能亢進，應暫停或永久停用本品。應繼續監測甲狀腺功能，確保恰當的抗甲狀腺藥物治療(參見用法用量)。
如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品治療并給予皮質類固醇治療。
免疫相關性高血糖癥和1型糖尿病
在接受本品單藥治療的患者中有高血糖癥和1型糖尿病的報告(參見不良反應)。治療開始前，建議檢查血糖水平等。
在治療過程中，應密切觀察患者的臨床癥狀，定期監測患者的相關實驗室檢査如血糖水平等，根據臨床指征有需要時可行相關
的其他檢查。根據臨床需要給予胰島素替代治療。3級高血糖癥或1型糖尿病患者應暫停本品治療，4級高血糖癥或1型糖尿
病患者應暫停或永久停用本品治療，應繼續監測血糖水平，確保適當的胰島素替代治療(參見用法用量)。
免疫相關性垂體炎
在接受本品單藥治療的患者中有垂體炎的報告(參見不良反應)。應監測垂體炎患者的體征和癥狀，并排除其他病因。
發生癥狀性2級或3級垂體炎時應暫停本品治療，并根據臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質類固
醇治療。發生4級垂體炎時應暫停或永久停用本品治療。應繼續監測垂體功能和激素水平，根據臨床指征給予皮質類固醇和其
他激素替代療法(參見用法用量)。
免疫相關性腎上腺功能不全
在接受本品治療的患者中有腎上腺功能不全的報告(參見不良反應)。應對腎上腺功能不全患者的體征和癥狀進行監測,
并排除其他病因。發生癥狀性2級腎上腺功能不全時應暫停本品治療，并根據臨床需要給予皮質類固醇替代治療。發生3-~4級
腎上腺功能不全時應暫停或永久停止本品治療。應繼續監測腎上腺功能和激素水平，根據臨床指征給予皮質類固醇和其他激素
替代療法(參見用法用量)。
免疫相關性皮膚不良反應
在接受本品治療的患者中有免疫相關性皮膚不良反應報告(參見不良反應)。發生1級或2級皮膚不良反應時可繼
續本品治療，并對癥治療或進行局部皮質類固醇治療。發生3級皮膚不良反應時應暫停本品治療，并對癥治療或進行局部皮質
類固醇治療。發生4級皮膚不良反應、確診Stevens-Johnson 綜合征(SJS)或中毒性表皮壞死松解癥(TEN)時應永久停止本
品治療(參見用法用量)。
免疫相關性骨骼肌肉疾病
在接受本品治療的患者中有免疫相關性骨骼肌肉疾病報告(參見不良反應)。發生1級肌炎、關節炎時可繼續本品治療
并對癥治療。發生2級及以上肌炎、關節炎時應暫停本品治療，建議風濕免疫學專家會診，并對癥治療或進行皮質類固醇治療
確診4級炎性關節炎時應考慮永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關性腎炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關性腎炎報告(參見不良反應)。在本品治療前患者應接受腎功能檢查及評估
治療期間應定期監測患者腎功能的變化及腎炎相應的癥狀和體征。多數無癥狀患者出現血肌酐升高。如發生免疫相關性腎炎。
應增加腎功能檢測頻率，并排除其他原因導致的腎功能異常。對于2級血肌酐升高，應暫停本品治療，給予皮質類固醇治療
對于3級或4級血肌酐升高，建議腎病學專家會診，并永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關性胃腸炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關性胃炎、腹瀉及結腸炎報告(參見不良反應)。應監測患者是否有胃炎、腹瀉
和其他結腸炎癥狀包括腹痛、粘液便或血樣便等。應排除感染和疾病相關性病因。發生2級或3級胃腸炎時應暫停本品治療。
發生4級或復發性3級胃腸炎時應永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關性心肌炎及肌鈣蛋白異常
在接受本品治療的患者中有免疫相關性心肌炎及肌鈣蛋白異常報告(參見不良反應)。應密切監測患者是否出現心
肌炎的臨床癥狀和體征。對于疑似免疫相關性心肌炎的患者，建議心臟病學專家會診，進行充分的評估以確認病因或排除其他
病因，并進行心電圖、心肌酶譜或心功能等相關檢査。發生2級心肌炎時，應暫停本品治療，并給予皮質類固醇治療。心肌炎
恢復至 0~1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發生3級或4級心肌炎時，應永久停止本品治療，并給予皮質類固
醇治療，應密切監測心電圖、心肌酶譜、心功能等(參見用法用量)。
免疫相關性血液疾病
在接受本品治療的患者中有免疫相關性血液疾病報告(參見不良反應)。在本品治療前患者應接受血常規檢查及評估。
治療期間應定期監測愚者血常規的變化及有無出血傾向和貧血的癥狀、體征，并排除其他病因及合并用藥因素。如發生血液疾
病，應增加血常規檢測頻率。對于3級及以上貧血及血小板減少，應暫停本品治療，并積極明確原因，及時給予對癥支持治療
直至改善至 0~1級，根據臨床判斷是否給予皮質類固醇治療及是否可重新開始。對于4級血小板減少癥或明確診斷3級或4級
溶血性貧血、溶血性尿毒癥綜合征、獲得性血友病應永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關性胰腺炎和實驗室異常
在接受本品治療的患者中有免疫相關性胰腺炎和實驗室異常報告(參見不良反應)。治療期間應注意胰腺炎相應的
癥狀和體征。如發生3級或4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高，應暫停本品治療，密切觀察有無胰腺炎癥狀，并排除其他原因導
致的淀粉酶/脂肪酶異常，如有急性胰腺炎證據按胰腺炎處理。2級或3級胰腺炎應暫停本品治療，并考慮給予皮質類固醇治療。
4 級胰腺炎，建議消化科專家會診，并應永久停止本品治療(參見用法用量)
其他免疫相關性不良反應
此外，在接受本品治療的患者中報告了其他有臨床意義的免疫相關性不良反應，包括虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、多發神
經病等(參見不良反應)。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體也報告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關性不良反應。
對于其他疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，除非表1
另有規定，首次發生2級或3級免疫相關性不良反應，應暫停本品治療，需要時給予皮質類固醇治療，對于任何復發性3級免
疫相關性不良反應(內分泌疾病除外)和4級免疫相關性不良反應，必須永久停止本品治療，根據臨床指征，給予皮質類固醇
治療(參見用法用量)
異體造血干細胞移植并發癥
在抗 PD-1抗體產品中，在治療開始前或終止后進行異體造血干細胞移植(HSCT)
均有致命和嚴重并發癥報道。移植
相關并發癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強度預處理后發生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)
和需要皮質類固醇治療的發熱綜合征。需要密切監測患者的移植相關并發癥，并及時進行干預。需要評估同種異體 HSCT 之前
或之后使用本品治療的獲益與風險。
輸液相關反應
在接受本品治療的患者中已觀察到輸液相關反應/超敏反應(參見不良反應)。輸液期間需密切觀察患者的臨床癥狀
和體征，包括發熱、潮熱、寒戰、僵硬、頭暈、低血壓、胸部不適、呼吸困難、呼吸急促、皮疹、蕁麻疹、紅斑、瘙癢、血管
性水腫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或心動過速等，也可能發生罕見的危及生命的反應。
發生1級輸液相關反應/超敏反應時，應降低滴速，并密切監測任何惡化情況;發生2級輸液相關反應時，應降低滴速或
暫停給藥，必要時給予適當的藥物治療，當癥狀緩解后可考慮恢復本品治療并密切觀察;發生3級或4級輸液相關反應/超敏
反應時，必須立即停止輸液并永久停止本品治療，給予適當的藥物治療(參見用法用量)。
對駕駛和操作機器能力的影響
尚未開展過對駕駛和機械操作能力的影響研究。本品有疲乏的不良反應，建議患者在駕駛或操作機器期間慎用本品，直
至確定本品不會對其產生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫藥產品混合。本品不應與其它醫藥產品經相同的靜脈通道合并輸注。
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| 【開坦尼孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠期
尚無妊娠女性使用本品的數據。基于本品的作用機制及藥理毒理(參見藥理毒理)，除非臨床獲益大于風險，不建
議在妊娠期間使用本品治療。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否會經人乳分泌。以及本品對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于人IgG 會分泌到母乳中。
本品對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內停止哺乳。
避孕
育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后4個月內采取有效避孕措施。
生育力
尚未進行本品對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。
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| 【開坦尼兒童用藥】 | 尚未確立本品在 18歲以下患者中的安全性與療效。
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| 【開坦尼老年用藥】 | 在接受本品單藥治療的患者中 >65歲的老年患者占所有患者數的 22.1％(1021461)，在接受本品與化療聯合治療的患者
中>65 歲的老年患者占所有患者數的44.3％(1351305)，未在老年患者中觀察到明顯安全性差異。群體藥代分析顯示，年齡對
卡度尼利單抗的 PK 特征沒有顯著影響。建議老年患者應在醫生指導下慎用，無需進行劑量調整。
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| 【開坦尼藥物相互作用】 | 本品是一種人源化免疫球蛋白 G1雙特異性抗體，尚未進行與其它藥物藥代動力學相互作用研究。因為單克隆抗體不經細
胞色素P450(CYP)酶或其他藥物代謝酶代謝,所以合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響本品的藥代動力學。
考慮全身性皮質類固醇及其他免疫抑制劑干擾卡度尼利單抗藥效學活性可能性，應避免在開始治療前使用。如果為了治
療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療后使用全身性皮質類固醇及其他免疫抑制劑(參見注意事項)。
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| 【開坦尼藥物過量】 | 臨床試驗中尚未報告過藥物過量病例。若出現藥物過量，必須密切監測患者不良反應的癥狀和體征，并進行適當的對癥治療。
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| 【開坦尼臨床藥理】 | 作用機理
PD-1受體主要表達于活化的T淋巴細胞表面，與其配體 PD-L1和 PD-L2結合可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部
分腫瘤細胞的 PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。
細胞毒性T淋巴細胞抗原 -4(CTLA-4)表達于活化的 CD4 和 CD8 T 細胞表面，與其配體 B7.1、B7.2 結合后可以抑制
T細胞活性，是T細胞活性的負調節因子。
卡度尼利單抗是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可陽斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-I2和 B71
B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和 CTLA-4信號通路的免疫抑制反應，促進腫瘤特異性的T細胞免疫活化。卡度尼利單抗在
小鼠腫瘤模型中可見對腫瘤生長的抑制作用(參見藥理毒理)。
藥效學
受體占有率(RO)是測定本品是否發揮生物學活性的一個重要的藥效動力學指標,給予晚期實體瘤的受試者卡度尼利單抗,
在給藥后第2天，6mgkg劑量組的外周血T細胞上的PD-1/CTLA-4雙受體占有率達到 80％。
未開展 QT 間期相關臨床研究，暴露與 QT 間期相關性分析顯示，卡度尼利單抗對 QT 間期沒有顯著影響。
藥代動力學
本品的藥代動力學數據來自于8項臨床研究，其中878例晚期惡性腫瘤患者納入群體藥代動力學分析，1012例受試者(包
括 267例密集采樣)納入藥代動力學分析。上述受試者分別接受本品靜脈注射，0.2、0.5、1、2、4、6、10 mgkg、450mg劑
量下每兩周一次或 10、15、25 mg/kg劑量下每三周一次，非房室模型分析結果顯示在 0.2mgkg至 25 mgkg 劑量范圍內，卡度
尼利單抗峰濃度(C)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)隨給藥劑量成比例增加。卡度尼利單抗多次靜脈輸注后于第 15
周基本達到穩態，穩態暴露量未發現明顯蓄積(平均蓄積比的范圍為1.02~1.25)。
吸收
本品采用靜脈輸注方式給藥，因此生物利用迅速且完全。
分布
卡度尼利單抗的表觀分布容積(V)的均值(CV％)為7.74L(11.3％)
消除
卡度尼利單抗的清除率隨時間降低，基線清除率的均值(CV％)為1.211/天(30.1％),穩態清除率的均值(CV％)為0.978
[/天(36.2％)，穩態清除率相比基線清除率平均降低(CV％)19.6％(73.1％)。單次靜脈輸注后，卡度尼利單抗的終末消除
半衰期均值(CV％)為5.33天(21.2％)。
特殊人群藥代動力學
尚未開展特殊人群的藥代動力學臨床研究。基于群體藥代動力學分析，基線體重、年齡以及性別對卡度尼利單抗的藥代
動力學特征均無臨床意義的顯著影響。
兒童與青少年
本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗數據。
腎損害
基于群體藥代動力學分析，輕度或中度腎功能損害未對本品藥代動力學產生顯著影響。本品在重度腎功能損害患者中尚
無足夠數據。
肝損害
基于群體藥代動力學分析，輕度肝功能損害未對本品藥代動力學產生顯著影響。本品在中度或重度肝功能損害患者中尚無足夠數據。
遺傳藥理學
本品尚未開展遺傳藥理學相關研究。
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| 【開坦尼臨床試驗】 | 復發或轉移性宮頸癌
AK104-201研究是一項在中國開展的多中心、開放性、[bⅡ期臨床研究，其中宮頸癌隊列是Ⅱ期研究中的一個隊列，以
觀察卡度尼利單抗在復發或轉移性宮頸癌患者中的有效性和安全性。入組既往接受過含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌
思者，均接受卡度尼利單抗單藥治療。研究排除了存在活動性自身免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性、活動性乙型肝炎病毒(HBV)或活動性丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者，以及ECOG體能狀態評分>2的患者。
患者接受卡度尼利單抗注射液 6mgkg靜脈輸注，每2周1次，直至研究者判斷疾病進展、出現不可耐受的毒性。腫瘤影
像學評估依據 RECIST v1.1在前 54周內每8周進行一次腫瘤評估，此后每 12周進行一次腫瘤評估。
本研究共入組 111例接受 6mgkg每2周1次本品單藥治療的復發或轉移性宮頸癌患者，其中2例患者經獨立影像評估委
員會(IRRC)評估基線無可測量靶病灶，1例受試者既往使用過PD-1抑制劑,9例患者不滿足宮頸癌復發難治定義(含鉑方
案有效且接受治療24個周期之后出現疾病進展;在接受含鉑新輔助或輔助化療(24個周期)期間或結束后6個月內出現疾病
進展)，最終納入全分析集(FAS)人群的有99例患者。
中位年齡為51歲(范圍:27-73 歲)，患者的ECOG體力狀態評分0,1分別占44.4％，55.6％。93.9％為鱗癌，3％為腺
鱗癌，3％為腺癌。所有患者入組時既往均接受過一線含鉑雙藥化療治療，既往接受過二線系統性治療的患者占 37.4％，既往
使用過貝伐珠單抗的患者占25.3％，既往接受過原發灶放療的患者占83.8％，基線PD-L1陽性(綜合陽性評分[CPS] 21)的患
者占 63.6％，入組時患者有遠處轉移占 90.9％。
本研究的主要療效終點是由獨立影像評估委員會(IRRC)根據 RECIST V11評估的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點包
括 IRRC 評估的疾病控制率(DCR)、緩解持續時間(DoR)、
至緩解時間(TTR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。
截止2022年1月7日,中位隨訪時間為15.61個月,最后一位入組患者完成了至少12個月隨訪,關鍵有效性結果總結見表3。
縮寫詞:CI=置信區間;NE=無法估計;NR=未達到
*最佳總緩解為經確認的完全或部分緩解的患者
**基于 Kaplan-Meier 估計值
按照腫瘤組織中 PD-L1表達狀態分析:在 99例患者中，63例患者基線PD-L1陽性(CPS>1)，IRRC根據 RECISTV1.1
評估的經確認的ORR為41.3％(26/63，95％CI:29.0，54.4):18例患者基線PD-L1陰性(CPS<1)，ORR為16.7％(3/18,
95％ CI:3.6，41.4);18 例患者 PD-L1 表達未知。
本品為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。本適應癥
的完全批準將取決于正在開展的確證性臨床試驗能否證實卡度尼利單抗治療臨床獲益。
胃及胃食管結合部腺癌
AK104-302 研究是一項隨機、雙盲、多中心Ⅲ 期臨床研究，目的是比較卡度尼利單抗聯合化療與安慰劑聯合化療一線治
療不可手術切除的局部晚期、復發或轉移性胃及胃食管結合部腺癌的有效性和安全性。入組610 例未經系統性治療的胃及胃食
管結合部腺癌患者，根據分層因素ECOGPS(0S1)、PD-L1表達(vCPS>5％vCPS<5％)、肝轉移(無w有)進行區組
隨機，按照1:1比例隨機分配到試驗組(305例):使用卡度尼利單抗 奧沙利鉑 卡培他濱，最多6個周期，每3周(Q3W)
給藥一次;隨后進入卡度尼利單抗單藥治療期，Q3W;或對照組(305例):使用安慰劑 奧沙利鉑 卡培他濱，最多6個周期,
O3W;隨后進入安慰劑單藥治療期，Q3W。直至研究者判斷不再獲益或毒性不可耐受以先發生者為準。患者出現疾病進展但
研究者評價仍可臨床獲益的繼續接受卡度尼利單抗 10mgkg Q3w 單藥治療。腫瘤評估首次用藥后前 54周內，每6周(±7天)
進行一次腫瘤評估，之后每9周(±7天)進行一次腫瘤評估。治療結束后每1個月(±7天)進行一次生存隨訪。主要療效終
點為基于意向治療(ITT)分析集的總生存期(OS)。次要療效終點包括基于PD-L1CPS>5(22C3)人群的 OS;基于 PD-LI
CPS>5(22C3)人群及ITT分析集，由研究者根據RECISTV1.1評估的無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、緩解持
續時間(DoR)等。
試驗組和對照組間的人口統計學特征和基線疾病特征分布基本均衡。試驗組和對照組的中位年齡分別是 63.7歲和 64.3
歲，ECOG評分1分占比分別是77.0％及76.4％，試驗組和對照組PD-L1表達(SP263)vCPS>5％ 受試者占比分別為40.0％和
40.3％，胃腺癌占比分別為 79.3％及 75.7％，胃食管結合部腺癌占比分別為 20.7％ 及 24.3％。
基于 ITT 分析集，試驗組的OS明顯優于對照組的OS，風險比(HR)為0.66(95％CI:0.54，0.81)，分層Log-rank 檢
驗的單側p<0.001，降低了34％ 的死亡風險，達到了具有統計學意義的臨床獲益。ITT 分析集的 Os Kaplan-Meier 曲線如圖1示,
有效性結果見表 4。
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| 【開坦尼藥理毒理】 | 藥理作用
PD-1受體主要表達于活化的T淋巴細胞表面，與其配體 PD-L1和 PD-L2 結合可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部
分腫瘤細胞的 PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。
細胞毒性T淋巴細胞抗原 -4(CTLA-4)表達于活化的 CD4 和 CD8 T細胞表面，與其配體 B7.1、B72結合后可以抑制
T細胞活性，是T細胞活性的負調節因子。
卡度尼利單抗是一種靶向人PD-1和 CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CILA-4與其配體PD-L1/PD-I2和 B7.1
B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和 CTLA-4信號通路的免疫抑制反應，促進腫瘤特異性的T細胞免疫活化。卡度尼利單抗在
小鼠腫瘤模型中可見對腫瘤生長的抑制作用。
毒理研究
遺傳毒性
尚未開展卡度尼利單抗遺傳毒性試驗。
生殖毒性
尚未開展卡度尼利單抗生殖毒性試驗。食蟹猴4周和13 周重復給藥毒性試驗中，卡度尼利單抗對雄性和雌性生殖器官未
見明顯影響，對形態學上性成熟的雄性動物睪丸的正常精子生成、正常曲細精管相關細胞、精子生成各階段的比例均未見明顯
影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。
文獻資料顯示，PD-1/PD-I1通路的一個主要功能是維持奸娠母體對胎兒的免疫耐受。在好娠小鼠樺型中，陰斷PD-L
信號通路會破壞母體對胎鼠的耐受性，增加胎鼠流產，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導紊亂的報道。妊娠食蟹猴給與
CTLA-4單抗(伊匹木單抗)可見劑量相關的流產、死胎、早產(相應較輕的出生體重)增加以及胎仔死亡率增加;幼仔可見
泌尿生殖系統畸形。轉基因CTLA-4雜合子(CTLA-4 -)小鼠可正常生存并產下健康的CTLA-4 1-的子代。CTLA-4 -雜合
子小鼠交配后也可產下 CTLA-4基因缺陷子代(CTLA-4-1純合子)，CTLA-4-1-子代小鼠出生時健康，但在3周齡時可見多
器官淋巴增生癥狀，在3-4周齡時全部死亡，均伴有嚴重的淋巴增生和多種器官組織損壞。
基于卡度尼利單抗的作用機制，胎仔暴露于卡度尼利單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險，可能增
加流產、死胎、早產及胎兒泌尿生殖系統畸形的風險。
致癌性
尚未開展卡度尼利單抗致癌性試驗
其他毒性
文獻資料顯示，在動物模型中，抑制 PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠比，感染
結核分枝桿菌的 PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1基因
敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。
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| 【開坦尼貯藏】 | 于 2-8℃ 避光保存和運輸，避免劇烈晃動，請勿冷凍。
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| 【開坦尼包裝】 | 中硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射制劑用溴化丁基橡膠塞，1瓶/盒。
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| 【開坦尼有效期】 | 36個月
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| 【開坦尼執行標準】 | YBS00542022
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| 【開坦尼批準文號】 | 國藥準字 S20220018
本品為附條件批準上市。
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| 【開坦尼上市許可持有人】 | 名稱:康方藥業有限公司
注冊地址:廣州市黃埔區康耀南路158號
郵政編碼:510555
電話:4000085183
網上:http://www.akesobio.com
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| 【開坦尼生產企業一】 | 生產企業名稱:中山康方生物醫藥有限公司
生產地址:廣東省中山市火炬開發區神農路6號
郵政編碼:528437
電話:4000085183
網址:http://www.akesobio.com
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| 【開坦尼生產企業二】 | 生產企業名稱:康方藥業有限公司
生產地址:廣州市黃埔區康耀南路158號
郵政編碼:510555
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