本品活性成份為洛拉替尼。
化學名稱：(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氫-2H-4,8-亞甲基吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并噁二氮雜環十四烯-3-腈
化學結構式：
分子式：C21H19FN6O2
分子量：406.41
輔料：微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑。

患者選擇
經驗證的檢測方法證實為ALK 陽性的局部晚期或轉移性NSCLC 患者方可使用本品（見[適應癥])和[臨床試驗]）。
推薦劑量
本品的推薦劑量為每日一次口服100 mg（與食物同服或不同服），直至疾病進展或出現不可耐受的毒性（見[藥代動力學]）。
應整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割藥片。若藥片出現破損、裂紋或其他不完整的情況，請勿服用。
每天在大致相同的時間服用本品。如果錯過了某次劑量，可以補服漏服的劑量，除非距下次給藥時間在
4 小時以內。不要一次服用兩次劑量藥物以補服漏服的劑量。
如果在服用本品后發生了嘔吐，不要服用追加劑量，應在下一次給藥時間繼續服用推薦劑量。
針對不良反應的劑量調整
推薦的劑量降低方法如下：
? 第一次降低劑量：每日一次口服75 mg
? 第二次降低劑量：每日一次口服50 mg
對于不能耐受每日一次口服50 mg 的患者，則永久停用本品。
表1 提供了針對本品不良反應的劑量調整。
表1 針對本品不良反應的劑量調整建議
不良反應a 劑量調整
中樞神經系統影響（見[注意事項]）
1 級
按相同劑量水平繼續用藥或暫停用藥直到恢復至基線。以相同劑量或降低一個劑量水平繼續服用本品。
2 級或3 級
暫停服用本品，直到恢復至0 或1 級。降低一個劑量水平繼續服用本品。
4 級永久停用本品。
高脂血癥（見[注意事項]）
4 級高膽固醇血癥或4 級高甘油三酯血癥
暫停服用本品，直到高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥恢復至2 級或以下。以相同劑量繼續服用本品。
如果重度高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥復發，則降低一個劑量水平繼續服用本品。
房室(AV) 傳導阻滯（見 [注意事項]）
二度房室傳導阻滯
暫停服用本品，直到PR 間期小于200 ms。降低一個劑量水平繼續服用本品。
首次出現完全性房室傳導阻滯暫停服用本品，直到
? 植入起搏器或
? PR 間期小于200 ms。
如果植入了起搏器，則以相同劑量繼續服用本品。
如果沒有植入起搏器，則降低一個劑量水平繼續服用本品。
再次出現完全性房室傳導阻滯植入起搏器或永久停用本品。
間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎（見[注意事項]）
表1 針對本品不良反應的劑量調整建議
不良反應a 劑量調整
任何級別的與治療相關的ILD/非感染性肺炎
永久停用本品。
高血壓（見[注意事項]）
3 級（收縮壓大于或等于160 mmHg
或舒張壓大于或等于100 mmHg；需要進行醫療干預；需要使用一種以上的降壓藥物，或需要進行比以前更加強化的治療）
暫停服用本品直到高血壓恢復至1 級或以下（收縮壓小于140 mmHg 和舒張壓小于90 mmHg），然后以相同劑量繼續服用本品。
如果3 級高血壓復發，則暫停服用本品直到高血壓恢復至1 級或以下，并降低一個劑量水平繼續服用本品。
如果不能通過最佳的醫療措施有效控制高血壓，則永久停用本品。
4 級（危及生命，需要緊急干預） 暫停服用本品直到高血壓恢復至1 級或以下，并降低一個劑量水平繼續服用本品或永久停用本品。
如果4 級高血壓復發，則永久停用本品。
高血糖（見[注意事項]）
3 級（盡管進行了最佳的降糖治療，但仍大于250 mg/dL）或4 級。
暫停服用本品直到高血糖得到充分控制，然后降低一個劑量水平繼續服用本品。
如果不能通過最佳的醫療措施有效控制高血糖，則永久停用本品。
其他不良反應
1 級或2 級以相同劑量或降低一個劑量水平繼續服用本品。
3 級或4 級
暫停服用本品，直到癥狀緩解至≤ 2 級或基線。然后降低一
個劑量水平繼續服用本品。
a 根據美國國家癌癥研究所(NCI) 不良事件通用術語標準(CTCAE) 4.03 版進行分級。
合用強效CYP3A 誘導劑
本品禁用于正在服用強效CYP3A 誘導劑的患者。停用強效CYP3A 誘導劑的3 個血漿半衰期后，開
始服用本品（見[禁忌]、[注意事項]、[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
合用中效CYP3A 誘導劑
避免本品與中效CYP3A 誘導劑合用。如果不能避免與中效CYP3A 誘導劑合用，則應將本品劑量增加至125 mg 每日一次（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
針對強效CYP3A 抑制劑的劑量調整
避免本品與強效CYP3A 抑制劑合用。如果不能避免與強效CYP3A 抑制劑合用，則應將本品的起始
劑量從每日一次口服100 mg 減至每日一次口服75 mg。
如患者因不良反應而將每日口服劑量減至75 mg，并開始服用強效CYP3A 抑制劑，則應將本品劑量減至每日一次口服50 mg。
如果停止合用強效CYP3A 抑制劑，則應將本品劑量（在停用強效CYP3A 抑制劑的3 個血漿半衰期
后）增至開始使用強效CYP3A 抑制劑之前的劑量（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
針對氟康唑的劑量調整
避免本品與氟康唑合用（見[藥代動力學]）。如果不能避免合用，則應將本品的起始劑量從每日一次口
服100 mg 減至每日一次口服75 mg（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
肝損害
對于輕度肝損害的患者，不建議進行劑量調整（總膽紅素≤ 正常值上限[ULN] 伴AST > ULN，或者總膽紅素> 1 至1.5 × ULN 伴任何AST）。尚未確定本品對于中度（總膽紅素≥ 1.5 至3.0 × ULN 伴
任何AST）或重度（總膽紅素> 3.0 × ULN 伴任何AST）肝損害患者的推薦劑量（見[藥代動力學]）。
腎損害對重度（采用Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率[CLcr] 為15 至<30 mL/min）腎損害患者給予本品時應將本品的起始劑量從每日一次口服100 mg 減至每日一次口服75 mg。（見[藥代動力學]）。
對于輕度或中度腎損害（采用Cockcroft-Gault 公式估算的CLcr 為30 至89 mL/min）的患者，不建議進行劑量調整（見[藥代動力學]）。
[不良反應]
以下不良反應在說明書的其他部分進行描述：
? 合用強效CYP3A 誘導劑的嚴重肝臟毒性風險（見[注意事項]）
? 中樞神經系統影響（見[注意事項]）
? 高脂血癥（見[注意事項]）
? 房室傳導阻滯（見[注意事項]）
? 間質性肺病/非感染性肺炎（見[注意事項]）
? 高血壓（見[注意事項]）
? 高血糖（見[注意事項]）
臨床試驗經驗
由于不同的臨床試驗在不同的條件下完成，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接和其他藥物的臨床試驗中的不良反應率相比較，且未必反映實際臨床應用中的不良反應率。
[注意事項]項下提供了在研究B7461001 (N=327) 和研究B7461006 (N=149) 中接受本品100 mg 每日一次給藥的476 名患者的數據。在476 名接受本品的患者中，75％ 的患者暴露時間為6 個月或更長，61％ 的患者暴露時間超過1 年。在該合并安全性人群中，476 名接受本品的患者中最常見的不良反應（≥ 20％）為水腫(56％)、周圍神經病(44％)、體重增加(31％)、認知影響(28％)、疲乏(27％)、呼吸困難(27％)、關節痛(24％)、腹瀉(23％)、情緒影響(21％) 和咳嗽(21％)。476 名接受本品的患者中最常見的3-4 級實驗室檢查值異常（≥ 20％）為高膽固醇血癥(21％) 和高甘油三酯血癥(21％)。
既往未接受過治療的ALK 陽性轉移性NSCLC（CROWN 研究）
在一項治療既往未針對晚期疾病進行系統性治療的ALK 陽性、局部晚期或轉移性NSCLC 患者的隨機、開放、陽性對照試驗中，在149 名ALK 陽性NSCLC 患者中評估了本品的安全性（見[臨床試驗]）。本品的中位暴露持續時間為16.7 個月（4 天至34.3 個月），76％ 的患者接受了至少12 個月的本品治療。
接受本品治療的患者中，有34％ 出現了嚴重不良反應；最常見的嚴重不良反應為肺炎(4.7％)、呼吸困難(2.7％)、呼吸衰竭(2.7％)、認知影響(2.0％) 和發熱(2.0％)。在接受本品治療的患者中，有3.4％
出現了致死性不良反應，包括肺炎(0.7％)、呼吸衰竭(0.7％)、急性心力衰竭(0.7％)、肺栓塞(0.7％)和突然死亡(0.7％)。
6.7％ 的患者因不良反應而永久停用本品。導致永久停用本品的最常見不良反應為認知影響(1.3％)。在接受本品治療的患者中，有49％ 因不良反應導致中斷給藥。導致本品中斷給藥的最常見不良反應為高甘油三酯血癥(7％)、水腫(5％)、肺炎(4.7％)、認知影響(4.0％)、情緒影響(4.0％)和高膽固醇血癥(3.4％)。在接受本品治療的患者中，有21％ 因不良反應導致降低劑量。導致降低劑量的最常見不良反應為水腫(5％)、高甘油三酯血癥(4.0％) 和周圍神經病(3.4％)。
表2 和表3 分別匯總了在研究B7461006 中接受本品治療的患者的最常見不良反應和實驗室檢查異常。
表2 研究B7461006 中接受本品治療的患者發生的不良反應（所有NCI CTCAE 等級≥10％ 或
3-4 級≥2％）*
* 使用NCI CTCAE 4.03 版對不良反應進行分級。
縮略詞：NCI CTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；SOC=系統器官分類。
a 情緒影響（包括情感障礙、情感易變、激越、憤怒、焦慮、雙相I 型障礙、抑郁情緒、抑郁、抑郁癥狀、欣快感、故意自殘、易激惹、情緒改變、情緒波動、壓力）。
b 周圍神經?。òǜ杏X遲鈍、步態障礙、感覺減退、運動功能障礙、肌無力、神經痛、周圍神經病、感覺異常、外周運動神經病變、外周感覺神經元病變）。
c 認知影響（包括SOC 神經系統疾病中的事件：失憶癥、認知障礙、注意力障礙、記憶受損、精神損害；還包括SOC 精神疾病中的事件：意識模糊狀態、譫妄、定向障礙）。
d 睡眠影響（包括失眠、夢魘、睡眠障礙、夢游癥）
e 視覺異常（包括復視、畏光、閃光幻覺、視物模糊、視覺敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。
f 肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
g 水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。
h 疲乏（包括乏力、疲乏）。
i 上呼吸道感染（包括上呼吸道感染）。
j 皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹）。
發生率在1％ 至10％ 之間的其他具有臨床意義的不良反應為語言影響(6.7％) 和精神影響(3.4％)。
表3 研究B7461006 中在≥20％ 的患者中較基線發生惡化的實驗室檢查值異常*
* 根據NCI CTCAE 4.03 版分級。
縮略詞：ALT=丙氨酸氨基轉移酶；AST=天冬氨酸氨基轉移酶；CPK=肌酸磷酸激酶；GGT=γ 谷氨酰轉移酶；NCI CTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；PTT = 部分凝血活酶時間。
N=研究中至少接受過1 次關注參數評估的患者例數。
a N=149 (本品)。
A N=141（克唑替尼）。
b N=148 (本品)。
B N=135（克唑替尼）。
c N=138 (本品)。
既往接受過治療的ALK 陽性轉移性NSCLC
下述數據反映了研究B7461001（一項多隊列、非比較性試驗）中295 名接受本品100 mg 每日一次口服治療的ALK 陽性或ROS1 陽性轉移性NSCLC 患者的暴露情況（見[臨床試驗]）。本品的中位暴露持續時間為12.5 個月（1 天至35 個月），52％ 的患者接受了本品≥ 12 個月的治療?；颊咛卣魅缦拢褐形荒挲g53 歲（19 至85 歲），年齡≥ 65 歲(18％)，女性(58％)，白人(49％)，亞裔(37％)，美國東部腫瘤協作組(ECOG) 體力狀態0 或1 (96％)。
最常見(≥20％) 的不良反應為水腫、周圍神經病、認知影響、呼吸困難、疲乏、體重增加、關節疼痛、情緒影響和腹瀉；在≥20％ 的患者中出現的實驗室檢查值異常中，最常見的為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、貧血、高血糖、AST 升高、低白蛋白血癥、ALT 升高、脂肪酶升高和堿性磷酸酶升高。
在這295 名患者中，32％ 發生了嚴重不良反應；最常見的嚴重不良反應為肺炎(3.4％)、呼吸困難(2.7％)、發熱(2％)、精神狀態改變(1.4％) 和呼吸衰竭(1.4％)。2.7％ 的患者發生致命的不良反應，包括肺炎(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、急性肺水腫(0.3％)、栓塞(0.3％)、外周動脈閉塞(0.3％) 和呼吸窘迫(0.3％)。8％ 的患者因不良反應而永久停用本品。
導致永久停藥的最常見不良反應為呼吸衰竭(1.4％)、呼吸困難(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、認知影響(0.7％) 和情緒影響(0.7％)。約48％ 的患者需要中斷給藥。導致中斷給藥的最常見不良反應為水腫(7％)、高甘油三酯血癥(6％)、周圍神經病(5％)、認知影響(4.4％)、脂肪酶升高(3.7％)、高膽固醇血癥(3.4％)、情緒影響(3.1％)、呼吸困難(2.7％)、肺炎(2.7％) 和高血壓(2.0％)。約24％ 的患者因不良反應而至少需要降低一次劑量。導致降低劑量的最常見不良反應為水腫(6％)、周圍神經病(4.7％)、認知影響(4.1％) 和情緒影響(3.1％)。
表4 和表5 分別匯總了研究B7461001 中接受本品治療的患者的最常見不良反應和實驗室檢查異常。
表4 研究B7461001 中在≥10％ 的患者中發生的不良反應*
縮略詞：NCI CTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；SOC=系統器官分類。
a 情緒影響（包括情感障礙、情感易變、攻擊性、激越、焦慮、抑郁情緒、抑郁、欣快感、易激惹、躁狂、情緒變化、情緒波動、人格改變、應激、自殺想法）。
b 周圍神經?。ò聘?、腕管綜合征、感覺遲鈍、蚊行感、步態障礙、感覺減退、肌無力、神經痛、周圍神經病、神經毒性、感覺異常、外周感覺神經病變、感覺障礙）。
c 認知影響（包括SOC 神經系統疾病中的事件：失憶癥、認知障礙、癡呆、注意力障礙、記憶損害、精神損害；還包括SOC 精神疾病中的事件：注意力缺陷/多動癥、意識模糊狀態、譫妄、定向障礙、閱讀障礙）。
d 言語影響（包括失語、構音障礙、言語遲緩、言語障礙）
e 睡眠影響（包括睡夢異常、失眠、夢魘、睡眠障礙、囈語、夢游癥）
f 視覺異常（包括失明、復視、畏光、閃光幻覺、視物模糊、視覺敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。
g 肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
h 水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。
i 疲乏（包括乏力、疲乏）。
j 上呼吸道感染（包括上呼吸道真菌感染、上呼吸道感染和上呼吸道病毒感染）。
k 皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹瘙癢、皮疹）。
發生率在1％ 至10％ 之間的其他具有臨床意義的不良反應為精神影響(7％)。
表5 研究B7461001 中在≥20％ 的患者中發生的實驗室檢查值異常*

合用強效CYP3A 誘導劑的嚴重肝臟毒性風險
接受本品單次給藥和利福平（一種強效CYP3A 誘導劑）多次每日給藥的12 名健康受試者中有10 名出現了嚴重肝臟毒性。50％ 的受試者出現4 級丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 或天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 升高，33％ 的受試者出現3 級ALT 或AST 升高，8％ 的受試者出現2 級ALT 或AST 升高。ALT 或AST 升高發生在3 天內并在中位時間15 天后（7 至34 天）恢復到正常范圍內；3 或4 級ALT 或AST 升高的受試者中位恢復時間為18 天，2 級ALT 或AST 升高的受試者中位恢復時間為7 天（見[藥物相互作用]）。
本品禁用于正在服用強效CYP3A 誘導劑的患者。停用強效CYP3A 誘導劑的3 個血漿半衰期后，開始服用本品（見[禁忌]和[藥物相互作用]）。
中樞神經系統影響
服用本品的患者可能會發生廣泛的中樞神經系統(CNS) 影響。這些影響包括癲癇發作、精神影響和認知功能、情緒（包括自殺想法）、言語、精神狀態和睡眠改變。總體而言，在臨床研究中接受本品100mg 每日一次的476 名患者中，有52％ 發生了中樞神經系統影響（見[不良反應]）。有28％ 發生了認知影響；這些事件中有2.9％ 為重度影響（3 或4 級）。有21％ 的患者出現了情緒影響；這些事件中有1.7％ 為重度影響。有11％ 的患者出現了言語影響；這些事件中有0.6％ 為重度影響。有7％ 的患者出現了精神影響；這些事件中有0.6％ 為重度影響。有1.3％ 的患者出現了精神狀態改變；這些事件中有1.1％ 為重度影響。有1.9％ 的患者出現癲癇發作，有時與其他神經系統疾病相關。有12％的患者出現睡眠影響。任何CNS 影響首次出現的中位時間為1.4 個月（1 天至3.4 年）?？傮w而言，2.1％ 的患者因CNS 影響需要永久停用本品；10％ 的患者需要暫時停用，8％ 的患者需要降低劑量。
根據嚴重程度暫停用藥并以相同劑量或降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用本品（見[用法用量]）。
高脂血癥
在接受本品給藥的患者中可能出現血清膽固醇和甘油三酯升高的情況（見[不良反應]）。在476 名接受本品100 mg 每日一次給藥的患者中，有18％ 發生了3 或4 級總膽固醇升高，有19％ 發生了3或4 級甘油三酯升高。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的中位發生時間為15 天。在研究B7461001和研究B7461006 中的膽固醇和甘油三酯升高的患者中，約4％ 和7％ 的患者需要暫時停用本品，1％和3％ 的患者需要降低劑量。有83％ 的患者需要開始服用降脂藥物，開始服用這類藥物的中位時間為17 天。
在高脂血癥患者中開始使用或增加降脂劑的劑量。在開始服用本品之前，以及在開始服用本品之后第1和第2 個月時監測血清膽固醇和甘油三酯，并在此后定期監測。對第一次出現的情況，暫停并以相同劑量恢復給藥；根據嚴重程度，對復發的情況，以相同劑量或降低一個劑量水平繼續給藥（見[用法用量]）。
房室傳導阻滯
在接受本品給藥的患者中可能會發生PR 間期延長和房室(AV) 傳導阻滯（見[不良反應]和[藥代動力學]）。在接受本品100 mg 每日一次給藥并且具有基線心電圖(ECG) 的476 名患者中，有1.9％出現房室傳導阻滯，且0.2％ 發生了3 級房室傳導阻滯并接受了起搏器植入。
在開始服用本品之前監測ECG，并在此后定期監測。對于接受起搏器植入的患者，應暫停用藥并以降低一個劑量水平或相同的劑量恢復給藥。對于沒有起搏器的患者，如果復發，應永久停用本品（見[用法用量]）。
間質性肺病/非感染性肺炎
本品給藥可能會引起重度或危及生命的肺部不良反應，即間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在接受本品100 mg 每日一次給藥的患者中，有1.9％ 發生了ILD/非感染性肺炎，其中0.6％ 的患者發生了3或4 級ILD/非感染性肺炎。4 名患者(0.8％) 因ILD/非感染性肺炎而停止服用本品。
對任何呼吸系統癥狀惡化且可能預示ILD/非感染性肺炎（例如呼吸困難、咳嗽和發熱）的患者，立即診斷是否為ILD/非感染性肺炎。如果懷疑患有ILD/非感染性肺炎，應立即停用本品。對于與本品治療相關的任何程度的ILD/非感染性肺炎，應永久停用本品（見[用法用量]）。
高血壓
接受本品治療的患者可能出現高血壓（見[不良反應]）。在接受本品100 mg 每日一次治療的患者中，有13％ 出現了高血壓，其中6％ 的患者出現了3 或4 級事件。至高血壓發作的中位時間為6.4 個月（1 天至2.8 年），2.3％ 的患者因高血壓而暫停服用本品。
應在開始本品治療之前控制血壓，服藥2 周后監測血壓，之后在本品治療期間至少每月監測一次。根據高血壓的嚴重程度暫停用藥并降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用本品（見[用法用量]）。
高血糖
接受本品治療的患者可能出現高血糖（見[不良反應]）。在接受本品100 mg 每日一次治療的患者中，有9％ 出現了高血糖，其中3.2％ 的患者出現了3 或4 級事件。至高血糖發作的中位時間為4.8 個月（1 天至2.9 年），0.8％ 的患者因高血糖而暫停服用本品。
在開始本品治療之前評估空腹血糖并在此后定期評估。根據高血糖的嚴重程度暫停用藥并降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用本品（見[用法用量]）。
胚胎-胎兒毒性
基于動物研究的發現及本品的作用機制，妊娠女性服用本品可能會對胎兒造成傷害。在器官形成期間向妊娠大鼠和兔灌胃給藥，母體暴露量等于或低于推薦劑量每日一次100 mg 下的人體暴露量（基于曲線下面積(AUC)）的洛拉替尼時，導致畸形、胎盤植入后丟失率增加和流產。
應告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性使用有效的非激素避孕法，因為本品在治療期間和末次劑量后至少6 個月可使激素避孕藥失效。對于女性伴侶具有生育能力的男性患者，建議在接受本品治療期間及末次給藥后3 個月內使用有效的避孕措施（見[藥物相互作用]、[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]）。

妊娠
風險總結
基于動物研究的發現及本品的作用機制（見[藥理毒理]），妊娠女性服用本品可能會造成胚胎-胎兒傷害。目前尚無本品在妊娠女性中使用的數據。在器官形成期間向妊娠大鼠和兔灌胃給藥，母體暴露量等于或低于推薦劑量每日一次100 mg 下的人體暴露量（基于AUC）的洛拉替尼時，導致畸形、胎盤植入后丟失率增加和流產（見數據）。應告知妊娠女性對胎兒的潛在風險。
在美國一般人群中，估計主要出生缺陷和流產在臨床識別妊娠中的背景風險分別為2％ - 4％ 和15％ -20％。
數據
動物數據
在大鼠和兔中進行了初步胚胎-胎仔發育研究，旨在研究器官形成期間給與洛拉替尼的影響。在兔中，劑量為15 mg/kg（約為推薦劑量100 mg 下人體暴露量的3 倍）或更高時，洛拉替尼給藥導致流產和妊娠完全丟失。劑量為4 mg/kg（約為推薦劑量100 mg 下人體暴露量的0.6 倍）時，毒性包括著床后丟失率增加和畸形（包括四肢旋轉、腎臟畸形、半球形頭、高弓形上顎和腦室擴張）。在大鼠中，劑量為4 mg/kg（約為推薦劑量100 mg 下人體暴露量的5 倍）或更高時，洛拉替尼給藥導致妊娠完全丟失。劑量為1 mg/kg（約等于推薦劑量100 mg 下的人體暴露量）時，出現著床后丟失率增加、胎仔體重減輕和畸形（包括腹裂、四肢旋轉、多指/趾和血管異常）。
哺乳期
風險總結
尚無有關人或動物乳汁中含有洛拉替尼或其代謝物以及對哺乳嬰兒或產奶的影響的數據。由于哺乳嬰兒存在發生嚴重不良反應的潛在可能性，因此應告知女性在接受本品治療期間以及末次給藥后至少7天內不要哺乳。
具有生育潛能的女性和男性妊娠檢查
對于具有生育能力的女性，在開始本品給藥之前檢查妊娠狀態。
避孕
妊娠女性使用本品可能會引起胚胎-胎兒傷害。
女性
應告知具有生育能力的女性患者在接受本品治療期間及末次給藥后至少6 個月內使用有效的非激素避孕措施。建議具有生育能力的女性使用非激素避孕措施，因為本品可能使激素類避孕藥失效（見[藥物相互作用]）。
男性
基于遺傳毒性的研究結果，對于女性伴侶具有生育能力的男性，應告知在接受本品治療期間及末次給藥后至少3 個月內使用有效的避孕措施（見[藥理毒理]）。
不孕
男性
基于動物研究的研究結果，本品可能會短暫損傷男性生育力（見[藥理毒理]）。

其他藥物對本品的影響
強效CYP3A 誘導劑
本品與強效CYP3A 誘導劑合用可使洛拉替尼血漿濃度降低，從而可能降低本品的療效（見[藥代動力學]）。
接受本品與利福平（一種強效CYP3A 誘導劑）同時給藥的健康受試者曾發生嚴重肝臟毒性。在12 名接受100 mg 本品單次給藥和利福平多次每日給藥的健康受試者中，83％ 受試者發生3 或4 級ALT或AST 升高，8％ 受試者發生2 級ALT 或AST 升高。一種可能的機制是本品和利福平（兩者都是PXR 激動劑）對孕烷X 受體的激活作用。
本品禁用于正在服用強效CYP3A 誘導劑的患者（見[禁忌]）。停用強效CYP3A 誘導劑的3 個血漿半衰期后，開始服用本品（見[用法用量]）。
中效CYP3A 誘導劑
本品與中效CYP3A 誘導劑合用可使洛拉替尼血漿濃度降低，從而可能降低本品的療效（見[藥代動力學]）。避免本品與中效CYP3A 誘導劑合用。如果不能避免合用，則應增加本品劑量（見[用法用量]）。
強效CYP3A 抑制劑
與強效CYP3A 抑制劑合用可使洛拉替尼血漿濃度升高（見[藥代動力學]），從而可能增加本品不良反應的發生率和嚴重程度。避免本品與強效CYP3A 抑制劑合用。如果不能避免合用，則應降低本品劑量（見[用法用量]）。
氟康唑
本品與氟康唑合用可使洛拉替尼血漿濃度升高（見[藥代動力學]），從而可能增加本品不良反應的發生率和嚴重程度。避免本品與氟康唑合用。如果不能避免合用，則應降低本品劑量（見[用法用量]）。
本品對其他藥物的影響
某些CYP3A 底物
本品是一種中效CYP3A 誘導劑。與本品合用會降低CYP3A 底物的濃度（見[藥代動力學]），這可能會降低這些底物的療效。避免本品與某些CYP3A 底物合用，因為底物濃度的極小改變可能會導致嚴重的治療失敗。如果合用無法避免，則根據批準的產品說明書增加CYP3A 底物的劑量。
某些P-糖蛋白(P-gp) 底物
本品是一種中效P-gp 誘導劑，與本品合用會降低P-gp 底物的濃度（見[藥代動力學]），這可能會降低這些底物的療效。避免本品與某些P-gp 底物合用，因為底物濃度的極小改變可能會導致嚴重的治療失敗。如果合用無法避免，則根據批準的產品說明書增加P-gp 底物的劑量。

既往未接受過治療的ALK 陽性轉移性NSCLC（CROWN 研究）
在一項開放、隨機、陽性對照、多中心研究（研究B7461006；NCT03052608）中，確定了本品用于治療既往未接受過針對轉移性疾病的系統性治療的ALK 陽性NSCLC 患者的療效。要求患者的ECOG
體力狀態為0 至2，并且經VENTANA ALK (D5F3) CDx 檢測確定為ALK 陽性NSCLC。同時納入了存在接受過或未接受過治療的無癥狀中樞神經系統(CNS) 轉移（包括軟腦膜轉移）、達到神經系統穩定的患者。要求患者在隨機分組前至少2 周（對于立體定向放射或部分放射）或4 周（對于全腦放射）完成放射治療。將患有嚴重的急性或慢性精神?。òń赱過去一年內] 或目前有自殺想法或行為）的患者排除在外。
患者按1:1 的比例隨機分組，以本品100 mg 每日一次口服給藥或克唑替尼250 mg 每天兩次口服給藥。按人種（亞洲人與非亞洲人）和基線時是否存在CNS 轉移進行隨機化分層。兩組的治療均持續到出現疾病進展或不可接受的毒性。主要的療效結果指標是由盲態獨立中心審查(BICR) 根據實體瘤療效評價標準(RECIST) 1.1 版(v1.1) 確定的無進展生存期(PFS)。其他的療效結果指標包括總生存期(OS) 和由BICR 確定的腫瘤評估相關數據，包括總體緩解率(ORR)和緩解持續時間(DOR)。在基線時存在可測量的CNS 轉移的患者中，結果指標還包括由BICR 確定的顱內總體緩解率(IC-ORR) 和顱內緩解持續時間(IC-DOR)。
共296 名患者被隨機分配接受本品(n=149) 或克唑替尼(n=147) 治療?？傮w研究人群的基線特征為：中位年齡59 歲（范圍：26 至90 歲），年齡≥65 歲(35％)，女性59％，白人49％，亞裔44％，黑人0.3％。96％ 的患者基線時的ECOG 體力狀態評分為0 或1。大多數患者患有腺癌(95％)，并且從不吸煙(59％)。26％ (n=78) 的患者存在CNS 轉移：其中30 例患者具有可測量的CNS 病變。表6 和圖1 匯總了研究B7461006 中經BICR 評定的療效結果。結果表明，洛拉替尼組的PFS 較克唑替尼組有顯著改善。在數據截止點時，OS 數據尚不成熟。
表6 研究B7461006 (CROWN) 的療效結果療效指標
表7 總結了對基線時具有經BICR 評定的可測量CNS 病變的30 例患者的顱內緩解率進行的預設的探索性分析結果。
曾接受過ALK 激酶抑制劑治療的ALK 陽性轉移性NSCLC
在一項非隨機、劑量范圍與活性評估、多隊列、多中心的研究（研究B7461001；NCT01970865）中，在曾接受一種或多種ALK 激酶抑制劑治療的ALK 陽性轉移性NSCLC 患者亞組中證實了本品的療效。按照要求，該研究中包括的患者根據RECIST v1.1 確定具有至少1 處可測量靶病灶的轉移性疾病，ECOG 體力狀態為0 至2，并且有根據熒光原位雜交(FISH) 試驗或通過免疫組織化學(IHC) 檢測確定的腫瘤組織ALK 重排記錄，接受本品100 mg 每日一次口服給藥。同時納入了存在無癥狀CNS轉移的患者（包括進入研究前的2 周內使用穩定或降低劑量的激素的患者）。將患有嚴重、急性或慢性精神?。òㄓ凶詺⑾敕ɑ蛐袨椋┑幕颊吲懦谕?。此外，對于ALK 陽性轉移性NSCLC 患者，規定了每個單獨隊列先前治療的程度和類型（見表8）。主要療效指標為ORR 和顱內ORR，由獨立中心審查(ICR) 委員會根據RECIST v1.1 進行評估。對表8 列出的各亞組數據進行匯總。其他療效指標包括DOR 和顱內DOR。
研究中各亞組共計入組了215 名患者（見表8）。表8 提供了按既往治療的類型和程度列出的患者分布。215 名患者的基線特征為：女性59％，白人51％，亞裔34％，中位年齡53 歲（29 至85 歲），其中18％ 的患者≥ 65 歲。96％ 的患者的基線時ECOG 體力狀態為0 或1。所有患者均存在轉移性疾病，95％ 的患者為腺癌。69％ 的患者通過ICR 確定發生腦轉移；其中60％ 先前曾接受過腦部放療，而有60％ (n=89) 的患者經ICR 判定有可測量疾病。
表8 研究B7461001 中曾接受治療的ALK 陽性轉移性NSCLC 患者亞組中的既往治療情況
既往治療情況患者人數
表9 研究B7461001 的療效結果
在研究B7461001 中，根據RECIST v1.1 對基線時具有CNS 可測量病變的89 例患者亞組進行
CNS 轉移瘤的顱內ORR 評估和緩解持續時間評估，總結見表10。在這些患者中，有56 位(63％)
先前曾接受過腦部放療，其中有42 位患者(47％) 在開始接受本品治療至少6 個月前已完成腦部放療。
表10 研究B7461001 中有可測量顱內病變患者的顱內緩解率
在對規定了先前治療方式的亞組的探究性分析中，本品的緩解率為:
? 曾接受克唑替尼和至少一種其他ALK 抑制劑且伴或不伴化療的119 名患者，ORR=39％（95％CI：30，48）
? 曾接受阿來替尼作為唯一一種ALK 抑制劑且伴或不伴化療的13 名患者，ORR=31％（95％CI：9，61）
? 曾接受塞瑞替尼作為唯一一種ALK 抑制劑且伴或不伴化療的13 名患者，ORR=46％（95％CI：19，75）

藥理作用
洛拉替尼為ALK、ROS1 激酶抑制劑，對TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2、ACK 激酶也具有體外抑制活性。洛拉替尼對ALK 激酶的多種突變形式具有體外抑制活性，包括疾病進展（克唑替尼和其它ALK 抑制劑治療）時腫瘤中所檢測到的一些突變。
在EML4 與ALK 變體1 或ALK 突變體（包括在ALK 抑制劑治療后進展的腫瘤中檢測到的G1202R 和I1171T 突變）融合的小鼠皮下移植瘤模型中，可見洛拉替尼抗腫瘤活性。洛拉替尼在EML4-ALK 顱內移植瘤模型小鼠中也可見抗腫瘤活性，并可延長小鼠生存期。洛拉替尼在體內模型中的整體抗腫瘤活性呈劑量依賴性，并與抑制ALK 的磷酸化相關。
毒理研究
遺傳毒性：
洛拉替尼Ames 試驗結果為陰性，人淋巴母細胞TK6 細胞的體外染色體畸變試驗和大鼠骨髓體內微核
試驗結果陽性。
生殖毒性：
洛拉替尼未進行專門的生育力試驗。在重復給藥毒性試驗中，大鼠和犬分別給予洛拉替尼15mg/kg/天和7mg/kg/天（以AUC 計，約為臨床推薦劑量100mg 時人暴露量的8 倍、2 倍），雄性生殖系統可見睪丸、附睪和前列腺重量下降，睪丸小管變性/萎縮，前列腺萎縮、附睪炎癥等。上述雄性生殖器官改變可恢復。
在大鼠和兔中，開展了洛拉替尼在器官形成期給藥的初步的胚胎-胎仔發育毒性試驗。兔給予洛拉替尼15mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg 時人暴露量的3 倍）及以上劑量時，可導致流產和妊娠完全丟失；給予4mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg 時人暴露量的0.6 倍）劑量時，毒性包括著床后丟失率增加和畸形（包括前/后肢掌外/內翻、腎畸形、腦膜膨出、高顎穹和腦室擴張）。大鼠給予洛拉替尼4mg/kg（約為臨床推薦劑量100mg 時人暴露量的5 倍）及以上劑量時，可導致妊娠完全丟失；給予1mg/kg（約相當于臨床推薦劑量100mg 的人暴露量）劑量時，可見著床后丟失率增加、胎仔體重減輕和畸形（包括腹裂、前/后肢掌外/內翻、多指/趾和血管異常）。
致癌性：
洛拉替尼尚未開展致癌性研究。
其它毒性：
大鼠和犬分別給予洛拉替尼15mg/kg/天和2mg/kg/天（以AUC 計，分別約為臨床推薦劑量100mg 時人暴露量的8 倍和0.5 倍），可見動物腹部腫脹、皮疹、膽固醇和甘油三酯升高，伴隨肝臟中膽管增生、擴張以及胰腺腺泡萎縮。上述毒性作用恢復期內可恢復。

在每日一次口服給藥10 mg 至200 mg 劑量范圍內（推薦劑量的0.1 至2 倍），穩態洛拉替尼最大血漿濃度(Cmax) 按比例增加并且AUC 的增加略低于藥物增加比例。在推薦劑量下，癌癥患者的平均[變異系數(CV) ％] Cmax 為577 ng/mL (42％)，AUC0-24h 為5650 ng?h/mL (39％)。與單次給藥相比，洛拉替尼口服清除率在穩態下有所增加，表明存在自身誘導。
吸收
100 mg 單次口服給藥和100 mg 每日一次口服給藥后穩態下洛拉替尼的Tmax 中位數分別為1.2 小時（0.5 至4 小時）和2 小時（0.5 至23 小時）。
與靜脈給藥相比，口服給藥后平均絕對生物利用度為81％（90％ CI 75.7％，86.2％）。
食物的影響
隨高脂肪、高熱量餐（大約1000 卡路里，其中150 卡路里來自蛋白質，250 卡路里來自碳水化合物及500 至600 卡路里來自脂肪）給予本品對洛拉替尼的藥代動力學沒有臨床意義的影響。
分布
在體外，洛拉替尼的濃度為2.4 μM 時與血漿蛋白質結合率為66％。血液-血漿比為0.99。在單次靜脈給藥后，平均(CV％) 穩態分布容積(Vss) 為305 L (28％)。
消除
在單次口服100 mg 劑量本品后的平均血漿半衰期(t?) 為24 小時(40％)。100 mg 單次口服給藥后的平均口服清除率(CL/F) 為11 L/h (35％)，穩態時增加到18 L/h (39％)，表明存在自身誘導。
代謝
在體外，洛拉替尼主要通過CYP3A4 和UGT1A4 代謝，一小部分通過CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3 代謝。
在血漿中，通過洛拉替尼的酰胺和芳香醚鍵的氧化裂解產生的洛拉替尼苯甲酸代謝物(M8) 占循環放射性的21％。氧化裂解代謝物M8 為藥理學非活性產物。
排泄
單次口服100 mg 放射性標記的洛拉替尼后，48％ 的放射性在尿中回收（無變化形式< 1％），41％ 在糞便中回收（無變化形式約9％）。
特殊人群
根據年齡（19 至85 歲）、性別、人種/種族、體重、輕度至中度腎損害（采用Cockcroft-Gault 公式估算的CLcr 為30 至89 mL/min）、輕度肝損害（總膽紅素≤ ULN 和AST > ULN 或總膽紅素> 1-1.5× ULN 和任何AST）、或CYP3A5 和CYP2C19 的代謝物表現型，未觀察到洛拉替尼藥代動力學出現顯著的臨床變化。中度至重度肝損害（總膽紅素≥ 1.5 × ULN 伴任何AST）對洛拉替尼的藥代動力學的影響尚不清楚。
重度腎損害患者
單次口服100 mg 劑量的本品后，相比腎功能正常（采用Cockcroft-Gault 公式估算的CLcr ≥ 90 mL/min）的受試者，重度腎損害（采用Cockcroft-Gault 公式估算的CLcr 為15 至< 30 mL/min）受試者的洛拉替尼AUCinf 增加了42％。尚未在需要血液透析的終末期腎病患者中進行洛拉替尼的藥代動力學研究。
藥物相互作用研究
臨床研究和基于模型的方法
強效CYP3A 誘導劑對洛拉替尼的影響：接受8 天利福平（一種強效CYP3A 誘導劑，還可激活PXR）600 mg 每日一次給藥（第1 至8 天）并在第8 天接受本品100 mg 單次口服給藥，使洛拉替尼AUCinf 平均值下降85％，Cmax 下降76％。在3 天內出現ALT 或AST 2 至4 級升高。50％ 的受
試者出現4 級ALT 或AST 升高，33％ 的受試者出現3 級ALT 或AST 升高，8％ 的受試者出現2 級ALT 或AST 升高。7 至34 天（中位數為15 天）內ALT 和AST 恢復至正常限度范圍內（見[藥物相互作用]）。
中效CYP3A 誘導劑對洛拉替尼的影響：莫達非尼（一種中效CYP3A 誘導劑）使單次口服100 mg 劑量本品的AUCinf 下降了23％，Cmax 下降了22％（見[藥物相互作用]）。
強效CYP3A 抑制劑對洛拉替尼的影響：伊曲康唑是一種強效CYP3A 抑制劑，可使單次口服100 mg
劑量本品的AUCinf 升高42％，Cmax 升高24％（見[藥物相互作用]）。
氟康唑對洛拉替尼的影響：同時口服本品（每日一次100 mg）與氟康唑（每日一次200 mg）后，氟康唑預計可使洛拉替尼的穩態AUCtau 和Cmax 分別升高59％ 和28％（見[藥物相互作用]）。
中效CYP3A 抑制劑對洛拉替尼的影響：與維拉帕米或紅霉素合用時，預計不會對穩態洛拉替尼藥代動力學產生顯著的臨床影響。
洛拉替尼對CYP3A 底物的影響：本品150 mg 每日一次口服給藥15 天，可使咪達唑侖（一種敏感的CYP3A 底物）2 mg 單次口服給藥的AUCinf 下降64％，Cmax 下降50％（見[藥物相互作用]）。
洛拉替尼對CYP2B6 底物的影響：本品100 mg 每日一次口服給藥15 天，可使安非他酮（一種敏感的CYP2B6 底物）100 mg 單次口服給藥的AUCinf 下降25％，Cmax 下降27％。
洛拉替尼對CYP2C9 底物的影響：本品100 mg 每日一次口服給藥15 天，可使甲苯磺丁脲（一種敏感的CYP2C9 底物）100 mg 單次口服給藥的AUCinf 下降43％，Cmax 下降15％。
洛拉替尼對UGT1A 底物的影響：本品100 mg 每日一次口服給藥15 天，可使對乙酰氨基酚（一種UGT1A 底物）100 mg 單次口服給藥的AUCinf 下降45％，Cmax 下降28％。
洛拉替尼對P-gp 底物的影響：本品100 mg 每日一次口服給藥15 天，可使非索非那定（一種P-gp底物）60 mg 單次口服給藥的AUCinf 下降67％，Cmax 下降63％（見[藥物相互作用]）。
抑酸劑對洛拉替尼的影響：合用質子泵抑制劑雷貝拉唑對洛拉替尼的藥代動力學未產生顯著的臨床影響。
體外研究
洛拉替尼對CYP 酶的影響：洛拉替尼是CYP3A 的一種時間依賴性抑制劑，也是誘導劑，且它可以激活PXR，體內凈效應是誘導。洛拉替尼誘導CYP2B6 并激活人組成型雄甾烷受體(CAR)。
洛拉替尼
和主要的循環代謝物M8 不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或CYP2D6。M8 不抑制CYP3A。
M8 不誘導CYP1A2、CYP2B6 或CYP3A。
洛拉替尼對尿苷二磷酸葡糖醛酸(UGT) 的影響：洛拉替尼和M8 不抑制UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7 或UGT2B15。
洛拉替尼對轉運蛋白系統的影響：洛拉替尼是一種P-gp 抑制劑，并且可以激活PXR（可能誘導P-gp），體內凈效應是誘導。洛拉替尼可抑制有機陽離子轉運蛋白(OCT)1、有機陰離子轉運蛋白(OAT)3、多藥物和毒素擠出物(MATE)1 和腸乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)。洛拉替尼不抑制有機陰離子轉運多肽 (OATP)1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE2K 或全身性BCRP。M8 不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 或MATE2K。
藥效動力學
在推薦劑量下洛拉替尼達到的穩態暴露量下，觀察到3 或4 級高膽固醇血癥和任何3 或4 級不良反應具有暴露-反應關系，在洛拉替尼暴露量升高時發生不良反應的可能性更高。
心臟電生理學
在研究B7461001 中295 名接受100 mg 每日一次推薦劑量的洛拉替尼并進行ECG 測量的患者中，PR 間期相對于基線的最大平均變化為16.4 ms（雙側90％ 置信區間上限[CI] 為19.4 ms）。在284名基線PR 間期< 200 ms 的患者中，14％ 的患者在開始洛拉替尼給藥后的PR 間期延長≥ 200 ms。
PR 間期延長為濃度依賴性。1％ 的患者出現房室傳導阻滯。
在研究B7461001 的活性評估階段接受推薦劑量的洛拉替尼的275 名患者中，未檢測到QTcF 間期
出現相對于基線的較大平均增幅（即，> 20 ms）。

25mg：
（1）口服固體藥用正方形塑料瓶，口服固體藥用兒童安全塑料蓋，口服固體藥用高密度聚乙烯干燥劑
罐。30 片/瓶，60 片/瓶。
（2）聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片，藥用鋁箔。90 片/盒，120 片/盒。
100mg：
（1）口服固體藥用正方形塑料瓶，口服固體藥用兒童安全塑料蓋，口服固體藥用高密度聚乙烯干燥劑
罐。30 片/瓶。
（2）聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片，藥用鋁箔。30 片/盒。