妊娠
動物研究未發(fā)現(xiàn)阿哌沙班有直接或間接的生殖毒性，目前尚無妊娠期婦女應(yīng)用阿哌沙班的
資料，妊娠期間不推薦應(yīng)用阿哌沙班。
哺乳期婦女
尚不清楚阿哌沙班或其代謝產(chǎn)物是否進入人乳。
現(xiàn)有的動物實驗數(shù)據(jù):顯示阿哌沙班能進入母乳。在大鼠乳汁中，發(fā)現(xiàn)乳汁-母體血漿藥物濃
度比很高(Cma約為8，AUC約為30)，可能是因為藥物向乳汁中主動轉(zhuǎn)運。對新生兒及嬰兒的風(fēng)險不能被排除。
必須決定究竟是停止母乳喂養(yǎng)還是停止/避免阿哌沙班治療。

CYP3A4及P-gp抑制劑:
當(dāng)阿哌沙班5CYP3A4及P-gp雙強效抑制劑酮康唑(400mg， 每日一次)合用時，阿哌沙
班的平均AUC升高2倍，平均Cmax升高1 .6倍。服用CYP3A4及P-gp雙強效抑制劑進行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班，此類抑制劑包括吡咯類抗真菌藥( 如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋) (參見 [注意事項] )。
非CYP3A4和P-gp雙強效抑制劑的活性物質(zhì)( 例如地爾硫卓，蔡普生，克拉霉素，胺碘
酮，維拉帕米，奎尼丁)預(yù)期增加阿哌沙班血漿濃度的程度較低。當(dāng)阿哌沙班與非強效
CYP3A4及/或P-gp抑制劑合用時，無需調(diào)整劑量。如地爾硫卓(360mg,每日一次)，一種中
度CYP3A4及弱P-gp抑制劑，可使阿哌沙班的平均AUC升高1 .4倍，平均Cm升高1.3倍。 萘普生(500mg，單次給藥)，- -種P-gp抑制劑，但不抑制CYP3A4，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍， 平均Crmx升高1.6倍。克拉霉素(500mg, 每天兩次)，P-gp抑制劑和CYP3A4的強抑制劑，該藥物可分別將平均阿哌沙班AUC增加1.6倍，使Cmax增加1 .3倍。
CYP3A4及P-gp誘導(dǎo)劑:
阿哌沙班與CYP3A4及P- gp雙強效誘導(dǎo)劑利福平合用時，可使阿哌沙班的平均AUC降低
54％，平均Cmeg降低42％。阿哌沙班與其它CYP3A4及P-gp雙強效誘導(dǎo)劑(如苯妥英、苯巴比.妥或圣約翰草)合用時，也可能導(dǎo)致阿哌沙班的血藥濃度降低。與上述藥物合用時，無需調(diào)整劑量;但與一些CYP3A4及P-gp雙強效誘導(dǎo)劑合用時，應(yīng)謹慎(參見[注意事項] )。
抗凝藥在阿哌沙班(5mg， 單次給藥)與依諾肝素(40mg， 單次給藥)合用后，發(fā)現(xiàn)在抗Xa因
子效應(yīng)上有相加效應(yīng)。
如果患者聯(lián)合使用了其他任何抗凝藥物，由于出血風(fēng)險增加，應(yīng)加以關(guān)注(參見[注意事
項] )。

尚無針對阿哌沙班的任何解毒劑。阿哌沙班過量可能導(dǎo)致出血風(fēng)險升高。當(dāng)出現(xiàn)出血并發(fā)癥
時，應(yīng)立即停藥，并查明出血原因。應(yīng)考慮采取恰當(dāng)?shù)闹委煷胧缤饪剖中g(shù)止血、輸入新鮮冰凍血漿等。
在一項對照臨床試驗中，健康志愿者山服高達50mg阿眠沙班3到/天(25mg， 每日兩次,
服用7天或50mg，每日一次，服用3天) [相當(dāng)于人每日最大推薦劑量的10倍]，未出現(xiàn)有臨床意義的不良反應(yīng)。
一項用犬進行 的臨床前實驗發(fā)現(xiàn):阿哌沙班給藥后3小時內(nèi)口服活性炭可以降低阿哌沙班的
暴露量;因此，在處理阿哌沙班過量時可以考慮使用活性炭。
如果采用上述治療措施無法控制危及生命的出血，可以考慮使用凝血酶原濃縮復(fù)合物
(PCCs)或重組lla因子。在健康受試者中，通過凝血酶生成試驗證明，4因子凝血酶原濃縮復(fù)
合物(PCCs)可逆轉(zhuǎn)阿哌沙班片的藥效作用。但是，在服用阿哌沙班片的個體患者中，尚無臨
床經(jīng)驗證明使用4因子凝血酶原濃縮復(fù)合物產(chǎn)品是否能夠逆轉(zhuǎn)出血。盡管目前尚無將重組因子Vla用于服用阿哌沙班患者的經(jīng)驗，可以考慮重組凝血因子VIla重復(fù)給藥，并根據(jù)出血改善情況調(diào)整劑量。

阿哌沙班臨床研究項目旨在證明接受擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者服用阿哌沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者隨機分配到兩個關(guān)鍵性雙盲、國際多中心試驗中，比較阿哌沙班2.5mg每日兩次(4,236例患者) 和依諾肝素40mg每日- -次(4,228例患者 )的治療方案。其中有1 ,262例年齡在75歲及以上患者(阿哌沙班組618例)，1,004例低體重(≤60kg)患者(阿哌沙班組499例)，1 495例BMI指數(shù)≥33kg/m2 ( 阿哌沙班組743例)患者及415例中度腎損害患者(阿哌沙班組203例)。
在ADVANCE-3試驗中，共入組了5,407例接受擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，在ADVANCE-2試
驗中，共入組了3,057例接受擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。受試者口服阿哌沙班2.5mg,每日兩次;或皮下注射依諾肝素40mg，每日- - -次。阿哌沙班首次給藥時間在術(shù)后12到24小時間，依諾肝素則在術(shù)前9到15小時開始給藥。阿哌沙班及依諾肝素的給藥時間在ADVANCE- 3試驗均為32 - 38天，在ADVANCE- 2試驗均為10- 14天。
根據(jù)ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8,464例患者)，46％患有高血
壓，10％患有高脂血癥，9％患有糖尿病，8％患有冠心病。

藥理作用
阿岷沙班是-種強效、L服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，具抗
血栓活性不依賴抗凝血酶I。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性，阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生，并抑制血栓形成，在動物模型中進行的臨床前試驗結(jié)果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預(yù)防動脈及靜脈血栓。
藥效學(xué)
阿哌沙班的藥效作用是其作用機理(抑制Xa因子)的體現(xiàn)。由于阿哌沙班抑制了Xa因子,
所以可延長凝血試驗的參數(shù)，如凝血酶原時間(PT)，INR，及活化部分凝血活酶時間
(aPTT)。在預(yù)期治療劑量時，這些凝血參數(shù)的變化幅度很小，且變異大,不建議用這些參數(shù)
來評價阿哌沙班的藥效作用。
在利用多種市售的抗Xa因子試劑盒體外研究中，可見阿哌沙班降低Xa因子的酶活性，也提
示了其抗Xa因子活性;但不同試劑盒間研究結(jié)果不同。僅Rotachrom肝索發(fā)色分析法有臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿哌沙班的抗Xa因子活性與其血漿濃度存在密切直接的線性相關(guān)關(guān)系，當(dāng)血漿濃度達到高峰時，抗Xa因子活性達到最大值。在一個很寬的劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的濃度與其抗Xa因子活性都呈線性關(guān)系, Rotachrom測試的精確度達到臨床實驗室的要求。服用阿哌沙班后，其劑量及濃度變化引起的抗Xa因子活性的變化較凝血參數(shù)變化更顯著，變異更小。
服用阿哌沙班2.5mg每日兩次后，預(yù)測其抗Xa因子活性的穩(wěn)態(tài)波峰與波谷數(shù)值分別為1.3
IU/ml (第5/第95百分位數(shù)為0.67-2.4IU/ml) 及0.84IU/ml (第5/第95百分位數(shù)為0.37-1.8IU/m-|)，即在給藥間隔內(nèi)抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍。
雖然服用阿哌沙班時，不需要對暴露量進行常規(guī)監(jiān)測，但在需要了解阿哌沙班的暴露量來幫
助臨床決策的特殊情況下，如藥物過量和急診手術(shù)時，Rotachrom@抗Xa因子 分析可能有用。

吸收
在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的絕對生物利用度約為50％。阿哌沙班吸收迅速，服用后3
- 4小時達到最大濃度(Cmax) 。進食對阿哌沙班1 0mg的AUC或Cma無影響。呵哌沙班可以在進餐時或非進餐時服用。
在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班呈線性藥代動力學(xué)特征，具有劑量依賴性。當(dāng)阿哌沙班劑量
≥25mg時，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。網(wǎng)哌沙班的暴露參數(shù)表現(xiàn)為低至中度變異，其個體內(nèi)變異系數(shù)(CV) 約為20％，個體間約為30％。
通過將2片5mg呵哌沙班片壓碎后混懸于30mL水中的方式來口服阿哌沙班10mg。壓碎后服用的阿哌沙班暴露量和口服2整片5mg片劑的暴露量是可比較的。通過將2片-5mg片劑壓碎后與30g蘋果醬混合的方式，口服10mg阿哌沙班，與服用2片完整片劑相比，Cra和AUC分別降低了21 ％和16％。暴露量的減少不認為有臨床相關(guān)性。
一片壓碎混懸于60mL 5％葡萄糖溶液中的5mg呵哌沙班經(jīng)鼻飼胃管給藥，這種方式的阿哌
沙班暴路量與其他健康受試者接受單劑量口服5mg阿哌沙班片劑的臨床試驗中的暴露量相似。
基于阿哌沙班可預(yù)測的，成比例的劑量藥代動力學(xué)資料，生物利用度的研究結(jié)果適用于低劑
量的阿哌沙班。
分布
在人體內(nèi)，與血漿蛋白結(jié)合率約為87％。分布容積(Vss)約為21升。
代謝
阿哌沙班生物轉(zhuǎn)化的主要位點是3-哌啶酮基的o-脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過
CYP3A4/5代謝，很少部分通過CYP1A2,2C8,2C9,2C19及2J2代謝。 原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關(guān)成分，未發(fā)現(xiàn)具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。阿哌沙班是轉(zhuǎn)運蛋白P-gp及乳腺癌耐藥
蛋白(BCRP)的底物。
排泄
阿哌沙班可通過多種途徑清除。人體給予阿哌沙班后，約25％以代謝產(chǎn)物形式出現(xiàn)，絕大
多數(shù)在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的27％。此外，臨床試驗還發(fā)現(xiàn)額外的膽汁排
泄，非臨床試驗發(fā)現(xiàn)額外的直接腸道排泄。
阿哌沙班的總清除率約為3.3 Uh,半衰期約為12小時。