應在對法布雷病患者或對其他遺傳代謝疾病患者有管理經驗的醫生監督下使用本品治療。
劑量
本品的推薦劑量為1mg/kg,每2周一次靜脈輸注給藥。
初始輸注速率不應超過0.25mg/min(15mg/hr)，以最大限度地減少發生輸液相關反應的可能性。在確定患者能夠耐受后，可在后續輸注中逐漸提高輸注速率。
臨床研究中也探索了較低劑量方案。在這些研究中，有一項在成年男性患者中進行，在以每2周1次1.0mg/kg的初始劑量給藥6個月后，每2周1次0.3mg/kg的維持劑量在部分患者中可維持某些類型細胞中的球形三酰神經酰胺( globotriaosylceramide,dL-3)清除狀態；然而尚未確定這些發現的長期臨床意義(見[臨床試驗])。
再用藥：注射用阿加糖酶β皮膚測試陽性或抗注射用阿加糖酶β免疫球蛋白E(lgE)檢測陽性的患者可能成功的再次使用注射用阿加糖酶β治療。初始再用藥應在較低輸注速率下以低劑量給藥，例如在初始標準推薦速率的1/25(0.01 mg/min)下給予治療劑量的1/2(0.5mg/kg)。一旦患者耐受輸液，則可增加劑量至獲批劑量1mg/kg,并且可在能耐受的情況下，緩慢增加輸注速率(毎30分鐘翻倍直至達到最大速率0.25mg/min ）。
特殊人群
腎功能損害
腎功能損害患者無需調整劑量。
肝功能損害
尚未對肝功能損害患者進行研究。
配制和其它處理的特殊注意事項
須用注射用水復溶凍干粉劑，0.9％氯化鈉靜脈注射液稀釋，然后經靜脈輸注給藥。操作須采用無菌技術。
根據患者的體重確定需要復溶的瓶數，并從冰箱中取出所需數量本品，使其恢復至室溫(約30分鐘)。每瓶本品僅供一次性使用。
復溶
35mg規格：用72m注射用水復溶每瓶本品(35mg)。避免將注射用水強力沖擊在粉劑上，避免起泡。沿著小瓶內側面緩慢逐滴添加注射用水，不得直接添加在凍干塊狀物上。輕輕轉動并傾斜小瓶。不得倒置、旋轉或者振搖小瓶
5mg規格：用11mL注射用水復溶每瓶本品(5mg)。避免將注射用水強力沖擊在粉劑上，避免起泡。沿著小瓶內側面緩慢逐滴添加注射用水，不得直接添加在凍干塊狀物上。輕輕轉動并傾斜小瓶。不得倒置、旋轉或者振搖小瓶
每毫升復溶溶液含5mg阿加糖酶β呈澄清無色溶液。復溶溶液的pH值約為7.0。進步稀釋前，目檢每支小瓶的復溶溶液是否有顆粒物及變色。如果觀察到異物或發現溶液變色，則不可使用。
復溶后，建議立即稀釋小瓶，以最大程度地減少因時間的推移而形成的蛋白質顆粒物。
應按照當地要求處置未使用的藥品或廢料。
稀釋
35mg規格
在輸注袋中加入患者所需劑量的注射用阿加糖酶β復溶溶液之前，建議先從輸注袋中去掉等量的09％氯化鈉靜脈注射溶液。
去除輸注袋中的空氣以最大限度地減少氣)液相界面。
從每個小瓶中緩慢抽取70mL(相當于35mg)復溶溶液，直到總體積達到患者所需劑量為止。不要使用過濾針頭并避免產生泡沫。
之后將復溶溶液直接緩慢注入0.9％氯化鈉靜脈注射溶液(不要注入到任何剩余的氣相空間),獲得最終濃度0.05mg/mL-0.7mg/mL。根據個體劑量確定用于輸注的0.9％氯化鈉溶液的總體積(50-500ml)。當劑量低于35mg時，最少使用50ml;當劑量為35至70mg時，最少使用100mL;當劑量為70至100mg時，最少使用250ml;當劑量大于100mg 時，僅使用5mL。緩慢倒置或輕輕揉捏輸注袋，混合稀釋的溶液。不得振搖或過度攪動輸注袋。
5mg規格：
在輸注袋中加入患者所需劑量的注射用阿加糖酶β復溶溶液之前，建議先從輸注袋中去掉等量的0.9％氯化鈉靜脈注射溶液。
去除輸注袋中的空氣以最大限度地減少氣/液相界面。
從每個小瓶中緩慢取出10mL(相當于5mg)復溶溶液，直到總體積達到患者所需劑量為止。不要使用過濾針頭并避免產生泡沫。
之后將復溶溶液直接緩慢注入0.9％氯化鈉靜脈注射溶液(不要注入到任何剩余的氣相空間),獲得最終濃度0.05mg/mL~0.7mg/mL。根據個體劑量確定用于輸注的0.9％氯化鈉溶液的總體積(50-500mL)。當劑量低于35mg時，最少使用50mL;當劑量為35至70mg時，最少使用100ml;當劑量為70至100mg時，最少使用250mL;當劑量大于100mg時，僅使用500mL。緩慢倒置或輕輕揉捏輸注袋，混合稀釋的溶液。不得振搖或過度攪動輸注袋。
給藥
建議使用內置有低蛋白結合過濾器(0.2μm)的輸液管過濾已稀釋的溶液后輸注，以去除任何蛋白顆粒，而不會使阿加糖酶β活性有任何丟失。初始輸注速率不應超過0.25 mg/min(15mg小時),以最大限度地減少發生輸液相關反應的可能性。在確定患者能夠耐受后，可在后續輸注中逐漸提高輸注速率。

安全性特征總結
由于阿加糖酶β( r-haGAL)是一種重組蛋白，因此預計在殘余酶活性較低或無活性的患者中會出現lgG抗體。對 r-haGAL產生抗體的患者更有可能出現輸液相關反應。已報道在少數患者中出現了速發型(型)超敏反應(見[注意事項])。
非常常見的不良反應包括寒戰、發熱、寒冷感、惡心、嘔吐、頭痛和感覺異常。67％的患者發生至少一次輸液相關反應。已有上市后類速發過敏反應的報告。
不良反應列表
下表中按系統器官分類和發生頻率(非常常見≥1/10;常見≥1/100且<1/10和不常見≥1/1000且<1/100)列出了臨床試驗中共168例患者(154例男性和14例女性)報告的不良反應，這些患者接受每2周1次1mg/kg注射用阿加糖酶β治療，最少接受過1次輸注最多接受過5年輸注?？紤]到接受治療的患者人數較少，因此在單個患者中發生的不良反應定義為不常見。下表中亦納入了僅在上市后期間報告的不良反應，其發生頻率類別為“不詳”(無法根據已有數據進行估計)。大多數不良反應的嚴重程度為輕度至中度。
注射用阿加糖酶β治療的不良反應發生率
選定的不良反應描述
輸液相關反應
液相關反應(定義為在輸液當天出現的藥品相關不良事件)包括最為常見的發熱和寒戰。其他癥狀包括輕度或中度呼吸困難、缺氧(氧飽和度降低)、喉嚨緊縮感、胸部不適、面紅、瘙癢、蕁麻疹、面部水腫、血管神經性水腫、鼻炎、支氣管痙攣、呼吸急促、哮鳴、高血壓、低血壓、心動過速、心悸、腹痛、惡心、嘔吐、輸液相關疼痛包括四肢疼痛、肌痛和頭痛。
通過減緩輸注速率以及給予非甾體抗炎藥、抗組胺藥和/或皮質類固醇對輸液相關反應進行管理。67％的患者發生至少一次輸液相關反應。輸液相關反應的發生頻率隨時間推移而降低。這些反應大多數可歸因于gG抗體形成和或補體激活。在一定數量患者中觀察到lgE抗體的產生(見[注意事項])。
兒童患者的不良反應
在8至16歲法布雷病兒科患者中觀察到的注射用阿加糖酶β的安全性特征與在成人中觀察到的一致(見[兒童用藥]和[臨床試驗])。尚未評估注射用阿加糖酶β在8歲以下患者中的安全性
上市后經驗
在注射用阿加糖酶β獲批后使用過程中報告了下列不良反應。由于自發報告這些不良反應的人群規模尚未確定，因此難以可靠地估計這些不良反應的發生率以及與藥物暴露之間的因果關系
●心血管：心跳呼吸驟停、心力衰竭、心肌梗死、心悸
●感染：敗血癥和肺炎
●輸液相關反應：速發過敏反應(見[注意事項]:超敏反應)、局部血管性水腫(包括耳腫脹、眼睛腫脹、吞咽困難、唇腫、水腫、咽部水腫、面部腫脹和舌腫脹)和支氣管痙攣。
●全身：多汗、乏力、輸液部位反應
●淋巴：淋巴結病
●肌肉骨骼：關節痛
●鼻咽：鼻溢
●神經學：腦血管意外、感覺減退、口腔感覺減退
●眼科：流淚增多
●肺：呼吸衰竭、缺氧
●腎：腎衰竭
●皮膚：紅斑
●血管：白細胞破碎性血管炎

免疫原性
由于阿加糖酶β( r-hagal)是一種重組蛋白，因此預計在殘留酶活性較低或無活性的患者中會出現lgG抗體。大部分患者一般在注射用阿加糖酶β首次輸注后3個月內產生r-haGAL的gG抗體。隨著時間的推移，臨床試驗中大多數血清反應陽性患者會呈現抗體滴度下降趨勢(基于最后一次抗體滴度測量結果較測量峰值降低≥4倍)(40％患者)、 或產生耐受(連續2次放射免疫沉淀分析均未檢測到抗體)(14％患者)或達到平臺期(35％患者)。
輸液相關反應
對r- haGAL產生抗體的患者更有可能出現輸液相關反應，輸液相關反應定義為在輸注當天發生的任何相關不良事件。再次給予阿加糖酶β時，應謹慎治療這些患者(見[不良反應])。應定期監測抗體狀態。
在臨床試驗中，67％的患者出現至少次輸液相關反應(見[不良反應])。輸液相關反應的發生頻率隨時間推移而降低。在臨床試驗中，接受阿加糖酶β治療出現輕度或中度輸液相關反應的患者在減慢輸注速率之后(約0.15mg/min;10mg/hr)和/或接受抗組胺劑、對乙酰氨基酚、布洛芬和/或皮質類固醇預處理之后可繼續接受治療。
超敏反應
與其他注射用蛋白類藥物一樣，也可能引起過敏性超敏反應。
少數患者出現了速發(型)超敏反應。如果出現了嚴重過敏或過敏性反應，應考慮立即停止注射用阿加糖酶β給藥井啟動合適的治療。緊急治療的現行醫療標準仍有待觀察。一項臨床試驗中的全部6例g抗體呈陽性或注射用阿加糖酶β皮試陽性的患者在經謹慎再用藥后重新接受了注射用阿加糖酶β。在該試驗中，以低劑量和較慢輸注速率進行了初步再給藥(1/2治療劑量與1/25初始標準推薦輸注速率)。一旦患者能夠耐受輸注，則可增加劑量以達到1mg/kg的治療劑量并可緩慢加快輸注速率，只要患者能夠耐受。
晚期腎病患者
在晚期腎病患者中，注射用阿加糖酶β治療對腎臟的作用可能有限。
心臟功能受損
晚期法布雷病患者的心臟功能可能受損，這可能導致患者因輸液相關反應而產生重度并發癥的風險增加(見[注意事項]:輸液相關反應、超敏反應)。如果心臟功能受損患者決定接受注射用阿加糖酶β輸注，應對其進行密切監測。
對駕駛和操作機器能力的影響
鑒于可能發生頭暈、嗜睡、眩暈和暈厥，使用注射用阿加糖酶β當天可能會對駕駛或操作機器的能力有輕微影響(見[不良反應])。

妊娠
目前尚無阿加糖酶β用于妊娠女性的充足數據妊娠期不應使用注射用阿加糖酶β，除非明確需要。
哺乳
阿加糖酶β可能分泌到乳汁中。由于沒有關于新生兒經乳汁暴露于阿加糖酶β所產生影響的可用數據，建議使用注射用阿加糖酶β治療時，應停止哺乳。
生育力
尚未進行評估注射用阿加糖酶β對生育力損害潛在影響的研究。

臨床有效性和安全性
注射用阿加糖酶β的有效性及安全性已經在一項兒童研究、兩項雙盲安慰劑對照研究、一項維持劑量研究和一項再用藥研究中得到了評估。
在第一項安慰劑對照臨床試驗中，注射用阿加糖酶β治療20周之后可有效清除腎臟血管內皮中的GL-3。在注射用阿加糖酶β治療患者中這一清除率達到69％(20/29),但在安慰劑治療患者中無此表現(P<0.001)。這一發現得到了以下結果的進一步支持：阿加糖酶β治療患者的腎臟、心臟及皮膚中總的G-3以及各器官中的GL-3均較安慰劑治療患者出現統計學顯著性減少(P<0.001)。此試驗的開放性擴展階段進一步證實阿加糖酶β治療可將GL-3從腎臟血管內皮中持續清除。據可獲得數據，第6個月時49例患者中有47例(96％)達成這一點，而在研究結束時(治療共長達5年)8例患者全部(100％)達成這點。腎臟中數種其他類型細胞也達到了GL-3清除。血漿GL-3水平在治療后迅速恢復正常并在5年期間保持正常。
通過腎小球濾過率、血清肌酐以及蛋白尿評估的腎功能在大多數患者中保持穩定然而在部分晚期腎病患者中，注射用阿加糖酶β治療對腎功能的影響較為有限。
雖然未進行專門研究以評估對神經系統癥狀及體征的影響，但結果表明患者在接受酶替代療法之后可獲得疼痛緩解和生活質量提高。
另一項雙盲、安慰劑對照研究包含82例患者，以確定注射用阿加糖酶β能否降低腎臟、心臟或腦血管疾病或死亡的發生率。注射用阿加糖酶β治療患者中的臨床事件發生率大幅低于安慰劑治療患者(在意向治療人群風險降低=53％(P=0.0577);在符合方案集人群風險降低=61％(P=0.0341))。這一結果在腎臟、心臟和腦血管事件方面均一致。
這些研究的結果表明每2周1次1mg/kg注射用阿加糖酶β治療在早期及晚期法布雷病患者中可在關鍵臨床結局方面提供臨床獲益。由于這一疾病有緩慢的進展，因此早期檢測及治療對于達成最佳結局至關重要。
在另一項研究中，21例男性患者入選研究并在接受另一種給藥方案后接受腎臟、皮膚GL-3清除情況隨訪。以每2周1次1mg/kg治療24周之后，每2周1次0.3mg/kg治療18個月的方案在大多數患者中能夠保持腎臟毛細血管內皮、腎臟其他類型細胞及皮膚(淺表皮膚毛細血管內皮)中的GL-3清除狀況。然而，在較低劑量下，lgG抗體在部分患者的GL-3清除方面可產生一定影響。由于研究存在設計方面的局限(患者人數較少),因此無法得出維持劑量方案方面的確切結論，但這些發現提示在開始時給予每2周1次10mg/kg的減低(GL-3)負荷劑量之后，每2周1次0.3mg/kg的劑量在部分患者中可能足以維持GL-3的清除。
另有一項開放標簽、再用藥研究，目的是評估注射用阿加糖酶β治療在注射用阿加糖酶β皮膚測試陽性或注射用阿加糖酶β特異性lgE抗體陽性患者中的安全性。在該研究中，6例在既往注射用阿加糖酶β治療的臨床試驗期間曾發生過多次或反復輸液反應的男性成人患者，以分級輸注形式使用注射用阿加糖酶β，持續52周(見[用法用量]再用藥)。注射用阿加糖酶β再用藥初始給藥劑量為0.5mg/kg,每周1次，并在前30分鐘以0.01mg/min的初始輸注速率(為一般推薦最大輸注速率的1/25)給藥。如可耐受，輸注速率毎30分鐘翻倍，直至達到最大速率0.25mg/min。如果患者耐受輸注，則劑量增至1mg/kg,每2周1次(一般推薦劑量),并緩慢增加輸注速率(見[用法用量]:再用藥)。該研究中4例患者接受了至少26周研究藥物治療，2例患者因反復輸液反應而提前停上市后，在最初接受每2周次1mgkg劑量治療并隨后在較長時期內減量的患者中獲得了一定的經驗。部分患者中下列癥狀的自發報告率有所升高：疼痛、感覺異常和腹瀉，以及心臟、中樞神經系統和腎臟臨床表現。這些報告的癥狀與法布雷病的自然進程類似。
兒童
兒科研究是一項在首次接受治療時年齡介于8~16歲的16例法布雷病兒科患者(14例男性，2例女性)中評價注射用阿加糖酶β治療的安全性、藥代動力學和藥效學的開放標簽、非對照、多國、多中心研究。所有患者接受1mg/kg注射用阿加糖酶β治療，每2周1次，持續48周?；€時，所有14例男性患者血漿GL-3水平升高(即>7.03ug/mL),而2例女性患者血漿GL-3水平正常。在12例男性患者的基線皮膚活檢組織中觀察到毛細血管內皮中的GL-3內含物(女性患者無)。在治療的第24周和第48周，所有14例男性患者的血漿GL-3均在正常范圍內?；€時，毛細血管內皮中有GL-3內含物的12例男性患者，在治療第24周和第48周時GL-3內含物評分為0。整個48周研究期間，2例女性患者的血漿GL-3水平均保持正常。
在本研究的兒科患者中未發現新的安全性問題，并發現注射用阿加糖酶β治療在兒科患者中的總體安全性和療效特征與在成人中觀察到的結果一致。兒科患者的免疫應答可能與成人不同，因為兒科患者的lgG血清轉換與注射用阿加糖酶β半衰期延長以及濃度相關，這在成人患者中比較罕見(見[藥代動力學]、[注意事項]:免疫原性和[兒童用藥])。

藥理作用
法布雷病是一種X染色體相關的鞘糖脂代謝紊亂遺傳病，其特征為α-半乳糖苷酶缺乏，導致鞘糖脂主要為神經酰胺三己糖苷GL-3在身體組織中的持續蓄積，GL-3在腎內皮細胞中的蓄積可能與腎衰竭相關。法布雷病的臨床表現包括腎衰竭、心肌病變及腦血管病。注射用阿加糖酶可為法布雷病患者提供外源性α-半乳糖苷酶。非臨床和臨床研究評估在有限的細胞系中注射用阿加糖酶β可以催化鞘糖脂包括GL-3水解。
毒理研究
未在動物和人體試驗中評估注射用阿加糖酶β的致癌性和遺傳毒性，未進行對人體生育能力潛在影響的研究。
藥代動力學：
成人靜脈給予0.3mg、1mg和3mg/kg體重的阿加糖酶β后，由于清除率減少而導致AUC數值增大比例高于劑量增加比例，提示存在清除飽和。消除半衰期為非劑量依賴性，范圍為45~100分鐘。
成人靜脈給予劑量為每2周1次1mg/kg體重的阿加糖酶β(輸注時間約為300分鐘)時，平均Cmax血漿濃度為2000-3500ng/mL,而AUCinf為370~780 ug min/mL。Vss范圍為8.3-40.8L,血漿清除率為119-345mL/min,平均消除半衰期為80-120分鐘。
阿加糖酶β是一種蛋白質，預期可通過肽水解代謝降解。因此，預期肝功能受損不會以有臨床意義的方式影響阿加糖酶β的藥代動力學。阿加糖酶β的腎臟消除被認為是清除的次要途徑。
兒童
在一項兒童研究中對注射用阿加糖酶β的藥代動力學進行了評價。在此項研究中獲得了15例兒童患者的藥代動力學數據，年齡為85至16歲，體重為27.1至64.9kg,接受每2周1次1.0mg/kg治療。在該人群中，阿加糖酶β的清除未受到體重的影響?；€為77mL/min,Vss為2.6L,半衰期為55分鐘。在產生lgG血清轉化之后，CL降低至35 mL/min,Vss升高至5.4L,半衰期升高至240分鐘。在發生血清轉化之后，這些變化所產生的凈效應是暴露量增大2~3倍(基于AUC和Cmax)。在發生血清轉化之后暴露量有所升高的患者中未遇到非預期安全性問題。