心功能不全，輸注反應，肺部反應和胚胎毒性
心功能不全
曲妥珠單抗會導致亞臨床和臨床心力衰竭，其發(fā)生率和嚴重程度在曲妥珠單抗合并蒽環(huán)類抗生素治療的患者中最高。 在給予曲妥珠單抗治療前以及治療過程中需對左心室功能進行評估。在臨床顯著的左心室功能下降轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者和輔助治療患者中，應停止曲妥珠單抗治療。
輸注反應；肺部反應
曲妥珠單抗會導致嚴重的輸注反應和肺部反應。有報道發(fā)生致命的輸注反應。大多數(shù)情 況下，癥狀發(fā)生在曲妥珠單抗輸注過程中或 24 小時內(nèi)。對于發(fā)生呼吸困難或臨床顯著的低 血壓患者，應當立即停止輸注曲妥珠單抗，并對患者進行監(jiān)控直至癥狀完全消失。發(fā)生過敏、 血管性水腫、間質(zhì)性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合征的患者應停止輸注。
胚胎毒性
孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。向患者提示這些風險以及采取有效的避孕措施的必要性。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌：
本品適用于 HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過 1 個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
早期乳腺癌：
本品適用于 HER2 陽性的早期乳腺癌：
● 接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的單藥輔助治療。
● 多柔比星和環(huán)磷酰胺化療后序貫本品與紫杉醇或多西他賽的聯(lián)合輔助治療。
● 與多西他賽和卡鉑聯(lián)合的輔助治療。
● 與化療聯(lián)合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）或者腫瘤直徑 ＞ 2 cm 的乳腺癌。
轉(zhuǎn)移性胃癌：
本品聯(lián)合卡培他濱或 5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的 HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠單抗只能用于 HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2 陽性的定義為使用已驗證的檢測方法得到的 IHC3 或 IHC2 /FISH 結(jié)果。

請按‘輸液準備’的要求對復溶后藥品進行充分稀釋后使用。
請勿靜推或靜脈快速注射。
在本品治療前，應進行 HER2 檢測。
使用其他任何生物制品替代需征得處方醫(yī)師的同意。
本品應通過靜脈輸注給藥。
早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌
每周給藥方案
初次負荷劑量: 建議本品的初次負荷量為4 mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。
維持劑量: 建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注 30 分鐘。維持治療直至疾病進展。
3 周給藥方案
初始負荷劑量為 8 mg/kg，隨后 6 mg/kg 每三周給藥一次。且重復 6 mg/kg 每三周給藥一次時輸注時間約為 90 分鐘。如果患者在第一次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為 30 分鐘。
轉(zhuǎn)移性胃癌
建議采用每三周一次的給藥方案，初始負荷劑量為 8 mg/kg,隨后 6 mg/kg 每三周給藥一次。首次輸注時間約為 90 分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為 30 分鐘。維持治療直至疾病進展。
療程
?轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療直至疾病進展或不可耐受的毒性。
?乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗治療 1 年或至疾病復發(fā)（視何者為先）。不建議 EBC 延長治療超過 1 年。
?轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進展或不可耐受的毒性。
劑量調(diào)整
*輸注反應 *
?對發(fā)生輕至中度輸注反應患者應降低輸注速率
?對呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應中斷輸注
?對發(fā)生嚴重和危及生命的輸注反應患者: 強烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注
心肌毒性
曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數(shù)（LVEF）的檢測，治療期間也須經(jīng)常密切監(jiān)測 LVEF。出現(xiàn)下列情況時，應停止曲妥珠單抗治療至少 4 周，并每 4 周檢測 1 次 LVEF
?LVEF 較治療前絕對數(shù)值下降 ≥ 16％。
?LVEF 低于該檢測中心正常范圍并且 LVEF 較治療前絕對數(shù)值下降 ≥ 10％。
?4－8 周內(nèi) LVEF 回升至正常范圍或 LVEF 較治療前絕對數(shù)值下降 ≤ 15％，可恢復使用曲妥珠單抗。
?LVEF 持續(xù)下降（＞8 周），或者 3 次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。
減量
臨床試驗中未減量使用過曲妥珠單抗。在化療導致的可逆的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用本品，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導。在此期間應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)中性粒細胞減少并發(fā)癥。
漏用
如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周，應盡快對其給予常規(guī)維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案;2 mg/kg;每三周一次的給藥方案：6 mg/kg),不需等待至下一治療周期。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應分別在 7 天或者 21 天后給予維持劑量的曲妥珠單抗。
如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周，應重新給予初始負荷劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：4 mg/kg;每三周一次的給藥方案：8 mg/kg)輸注時間為 90 分鐘。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應分別在 7 天或者 21 天后給予維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2 mg/kg;每三周一次的給藥方案：6 mg/kg).
輸液準備
配置過程中，應當仔細處理曲妥珠單抗。避免產(chǎn)生過多的泡沫，不要搖晃配好的曲妥珠單抗溶液，以免影響從藥瓶中吸取的曲妥珠單抗的劑量。
溶液配制
本品不包含防腐劑，應采用正確的無菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應由滅菌注射用水（未提供）稀釋。配制好的曲妥珠單抗的濃度為 21 mg/ml,pH 值約 6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應目測有無顆粒產(chǎn)生和變色點。如果在無菌條件下操作，配制好的溶液可在 2~8 ℃ 條件下保存 48 小時，不得冷凍。
用無菌注射器將 7.2 ml 滅菌注射用水在裝有曲妥珠單抗凍干粉的西林瓶中緩慢注入，直接注射在凍干藥餅中。
輕輕旋動藥瓶以幫助復溶。不得震搖！
配制好的溶液可能呢會有少量泡沫，將西林瓶靜止大約 5 分鐘。
配制溶液的稀釋
根據(jù)曲妥珠單抗初次負荷量 4 mg/kg 或維持量 2 mg/kg 計算所需溶液的體積：
所需的溶液量從小瓶中吸出后加入 250m10.9％ 氯化鈉輸液袋中,不可使用 5％ 的葡萄糖液(見配伍禁忌)。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻,防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好應馬上使用。只有當配制和稀釋是在嚴格控制和證實為無菌條件下進行的,稀釋后的溶液可在 2~8 ℃ 冷藏保存 7 天,和在不超過 30 ℃ 的室溫下保存 24 小時。
配伍禁忌
使用聚丙烯袋未觀察到本品失效。
不能使用 5％ 的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。
本品不可與其它藥混合或稀釋。
*未使用的藥品過期藥品的處理 *
應最大程度地減少藥品在環(huán)境中的釋放。不可將藥物丟棄于廢水或生活垃圾中。如當?shù)鼐邆渌幬锘厥障到y(tǒng),應使用該系統(tǒng)對未使用的藥品或過期藥品進行回收。應根據(jù)當?shù)氐囊筇幚砦词褂?過期藥品。應嚴格遵守以下幾個有關(guān)使用和處置注射器和其他醫(yī)用利器的要求:
●注射器和針頭不能重復使用。
●用過的針頭和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器)。

以下不良反應會在說明書的其他部分進行更詳細的討論:
●心功能不全(見[注意事項] )
●輸注反應(見[注意事項] )
●胚胎毒性
●化療引起的中性粒細胞減少癥加重(見[注意事項] )
●肺部反應(見[注意事項] )
曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見的不良反應是:發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應包括:充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、重度的輸注反應和肺部反應。
曲妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性胃癌治療中，最常見的不良反應(≥10％)，即與化療組相比曲妥珠單抗組增加≥5％的不良反應是:中性粒細胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發(fā)熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺障礙。除了疾病進展外，最常見的導致停止治療的不良反應是感染、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。
臨床試驗中的不良反應……

一般情況
為了提高生物制品的可追溯性, 患者文件中應清晰記錄（或聲明）所用藥品的商品名和批號。
曲妥珠單抗治療僅在有癌癥治療經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下進行。
心功能不全
一般考慮要點
曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡, 也可引起有癥狀的左心室射血分數(shù)(LVEF)降低。曲妥珠單抗治療患者發(fā)生充血性心力衰竭（CHF）（紐約心臟病協(xié)會[NYHA]II-IV 級）或無癥狀心功能不全的風險增加。這些事件可見于接受曲妥珠單抗單藥或含蒽環(huán)類（多柔比星或表柔比星）化療序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類治療的患者。心功能不全可能從中度到重度并與死亡事件相關(guān)。另外, 心臟風險高（例如高血壓、冠狀動脈疾病、CHF、舒張功能不全、老年人）的患者慎用本品。
群體藥代動力學模型的模擬顯示，停藥 7 個月后，血液循環(huán)中仍可能有曲妥珠單抗殘留（參見[藥代動力學]）。停用曲妥珠單抗后，接受蒽環(huán)類抗生素治療患者的心功能不全風險仍然可能增加。
醫(yī)師應盡可能避免在停用曲妥珠單抗后 7 個月內(nèi)給予蒽環(huán)類抗生素類藥物治療。若需要使用蒽環(huán)類抗生素治療，則應密切監(jiān)測患者的心臟功能。
給予首劑曲妥珠單抗之前，特別是先前有過蒽環(huán)類抗生素暴露的患者，均應進行基線心臟評估，包括病史、體檢、心電圖（ECG）以及通過超聲心動圖和/或 MUGA（放射性心血管造影）掃描。監(jiān)測可幫助識別出現(xiàn)心功能不全的患者，包括 CHF 體征和癥狀。基線時進行的心臟評估，治療期間每 3 個月重復一次，終止治療后每 6 個月重復一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后 24 個月。
若 LVEF 值相對基線下降 10 個百分點，并且下降至 50％ 以下，則應暫停使用曲妥珠單抗，并在約 3 周內(nèi)重復評估 LVEF。若 LVEF 無改善，或進一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的 CHF，則強烈建議終止曲妥珠單抗用藥，除非認為患者的獲益大于風險。對于發(fā)生無癥狀心功能不全的患者，應頻繁監(jiān)測（如每 6-8 周一次）。若患者的左心室功能持續(xù)減退，但仍保持無癥狀，醫(yī)師應考慮終止治療，除非認為對個體患者的獲益大于風險。
對于已出現(xiàn)心臟毒性的患者繼續(xù)或重新開始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無前瞻性研究。若在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生了有癥狀的心力衰竭，則應使用心力衰竭（HF）的標準療法進行治療。在關(guān)鍵性試驗中，大多數(shù)發(fā)生心力衰竭或無癥狀的心功能不全的患者給予標準治療后癥狀得到了改善。這些標準治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β阻滯劑。大多數(shù)有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者，在繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療過程中，未出現(xiàn)其它臨床心臟事件。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）
在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類抗生素不能合并使用。
早期乳腺癌（EBC）
對于 EBC 患者，基線時進行心臟評估，治療期間每 3 個月重復一次，終止治療后每 6 個月重復一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后 24 個月。接受含蒽環(huán)類抗生素化療的患者建議進一步監(jiān)測，并且應每年一次，直至最終曲妥珠單抗給藥治療后 5 年，或者如果 LVEF 持續(xù)下降那么監(jiān)測時間更長。
曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療臨床試驗排除有心肌梗死（MI）史、需藥物治療的心絞痛、CHF（NYHAII–IV）或病史、其他心肌病、需藥物治療的心律失常、具有臨床意義的心臟瓣膜疾病或病史、高血壓控制不佳（標準藥物控制好的高血壓可接受曲妥珠單抗治療）和心包積液影響血液動力學的患者。
輔助治療
輔助治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類抗生素不能合并用藥。
EBC 患者中，與聯(lián)合多西他賽和卡鉑等非蒽環(huán)類藥物治療相比，含蒽環(huán)類藥物化療后接受曲妥珠單抗治療患者，有癥狀和無癥狀心臟事件發(fā)生率增加。曲妥珠單抗與紫杉烷類合并用藥治療中有癥狀和無癥狀心臟事件發(fā)生率比紫杉烷序貫曲妥珠單抗治療更明顯。無論采用何種方案，大部分有癥狀心臟不良事件均發(fā)生在治療的前 18 個月內(nèi)。
4 項大型輔助治療研究顯示，心臟事件風險因素包括高齡（>50 歲）、LVEF 基線水平低和 LVEF 水平下降（<55％）、紫杉醇、曲妥珠單抗治療前或治療后 LVEF 水平低和既往用過或正在使用抗高血壓藥物治療。完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療患者中，心功能不全風險與曲妥珠單抗開始治療前給予的蒽環(huán)類抗生素治療蓄積劑量較高和體重指數(shù)（BMI>25 kg/m2）高有關(guān)。
新輔助治療
在新輔助治療的 EBC 患者中，應慎用曲妥珠單抗與蒽環(huán)類抗生素合并治療，并且僅用于初次接受化療的患者。低劑量蒽環(huán)類抗生素治療方案的最大蓄積劑量不超過 180 mg/m2（多柔比星）或 360 mg/m2（表柔比星）。
如果接受新輔助治療的患者接受低劑量蒽環(huán)類抗生素與曲妥珠單抗合并用藥治療，則術(shù)后不得再接受細胞毒性化療。
65 歲以上患者中新輔助治療的臨床經(jīng)驗有限。
心功能監(jiān)測
給予首劑曲妥珠單抗之前，應充分評估患者心功能，包括病史、體格檢查、以及通過超聲心動圖或 MUGA（放射性心血管造影）掃描檢查測定 LVEF 值。在臨床試驗中，按下述時間安排進行心功能監(jiān)測：
開始曲妥珠單抗治療前測量 LVEF 基線值。
曲妥珠單抗治療期間每 3 個月進行一次 LVEF 測量，且在治療結(jié)束時進行一次。
曲妥珠單抗治療結(jié)束后至少兩年內(nèi)每 6 個月進行一次 LVEF 測量。
曲妥珠單抗因嚴重左心室功能不全停藥后，每 4 周進行一次 LVEF 測量[見用法用量]。
在 NSABPB31 中，AC-TH 組 15％（158/1031）的患者在中位 8.7 年隨訪時間后，由于心功能不全或顯著的 LVEF（左室射血分數(shù)）下降的臨床證據(jù)而中斷曲妥珠單抗治療。
在 BO16348 試驗（為期一年的曲妥珠單抗治療）中，在中位 12.6 個月隨訪時間后，有 2.6％（44/1678 例）的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在試驗 BCIRG006 中，TCH 組共 2.9％（31/1056）的患者（化療階段 1.5％，單藥治療階段 1.4％），AC-TH 組 5.7％（61/1068）的患者（化療階段 1.5％，單藥治療階段 4.2％）因心臟毒性停用了曲妥珠單抗。在 64 位接受輔助化療出現(xiàn)充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1 位患者死于心肌病，一例患者猝死，無記錄的病因，33 例患者在最后一次隨訪時正接受心臟藥物治療。在最后一次隨訪時，約 24％ 的存活患者恢復至正常左心室射血分數(shù)（定義為 ≥ 50％），且在繼續(xù)接受醫(yī)學治療時無癥狀。充血性心力衰竭發(fā)生率列于表 7。未研究出現(xiàn)曲妥珠單抗所致左心室功能不全的患者繼續(xù)或恢復曲妥珠單抗治療的安全性。
輸注相關(guān)反應（IRR）
使用曲妥珠單抗注射液時常見 IRR。
IRR 臨床上很難與超敏反應相區(qū)分。
可采取預治療減少 IRR 發(fā)生的風險。
輸注反應包括一系列癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶爾會有惡心、嘔吐、疼痛（某些病例在腫瘤部位）、頭痛、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力（見[不良反應]）。
使用曲妥珠單抗發(fā)生的嚴重的 IRR 包括呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣、心動過速、血氧飽和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和蕁麻疹（見不良反應）。應監(jiān)測患者是否有 IRR 的發(fā)生。中斷靜脈輸注有助于控制此類癥狀，癥狀減輕后，可恢復輸注給藥。鎮(zhèn)痛藥或解熱鎮(zhèn)痛藥如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗組胺藥如苯海拉明可治療以上癥狀。嚴重反應經(jīng)吸氧、β-受體興奮劑、皮質(zhì)激素等支持療法可成功治療。在某些罕見病例中，這些反應可能與患者死亡相關(guān)。由于晚期惡性腫瘤并發(fā)癥或合并癥導致靜息狀態(tài)下呼吸困難的患者，致命性輸注反應的風險可能會更高。因此，這些患者不應接受曲妥珠單抗治療。
所有發(fā)生呼吸困難或臨床嚴重低血壓的患者，曲妥珠單抗輸注應該中斷，同時給予藥物治療。藥物包括腎上腺素、皮質(zhì)類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和氧氣。應該評估和謹慎地監(jiān)測患者直到癥狀和體征完全緩解。所有發(fā)生嚴重輸注反應的患者應考慮永久停藥。
目前沒有關(guān)于鑒別在經(jīng)歷了嚴重的輸注反應后還可以再次安全地接受曲妥珠單抗治療的患者的最合適方法的資料。在再次接受曲妥珠單抗治療之前，經(jīng)歷了嚴重輸注反應的患者預防性應用抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素，一些患者能耐受再次曲妥珠單抗治療，而另一些患者盡管應用了預防性用藥但還是發(fā)生了嚴重的反應。
*胚胎毒性 *
孕期婦女使用曲妥珠單抗會對胎兒造成傷害。上市后報道中，孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。應告知患者孕期使用曲妥珠單抗可能會對胎兒造成傷害，并對育齡患者提供避孕咨詢服務（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
肺部反應
在上市后曲妥珠單抗的臨床應用中有報道嚴重肺部反應事件，這些事件偶爾會導致死亡，也可能是 IRR 的部分表現(xiàn)或延遲表現(xiàn)。此外，已報道病例有間質(zhì)性肺疾病（包括肺浸潤）、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全。
導致間質(zhì)性肺病的風險因素包括之前或合并使用已知可引起間質(zhì)性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉烷類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。因晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者可能發(fā)生肺部反應的風險更高。因此，這些患者不應接受曲妥珠單抗治療。
*化療誘導的中性粒細胞減少癥加重 *
在曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機、對照臨床試驗中，聯(lián)合骨髓抑制化療藥物治療組中 NCICTC3～4 級中性粒細胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā)生率比單純化療組高。敗血癥死亡的發(fā)生率并沒有顯著提高（見[不良反應]）。
*HER2 檢測 *
檢測 HER2 蛋白過度表達是篩選適合接受曲妥珠單抗治療的患者所必須的，因為只有 HER2 過表達的患者被證明能從治療中受益的。HER2 過度表達和 HER2 基因擴增的檢測應該由被認證精通此項特殊技術(shù)的實驗室完成。不正確的操作，包括使用未達最佳固定標準的組織、沒有應用特定試劑、背離特定技術(shù)指南和沒有包括合適的實驗對照，可能會導致不可靠的結(jié)果。
一些已獲批準的商業(yè)檢測有助于接受曲妥珠單抗治療患者的選擇。這些方法包括 HercepTestTM、和 CONFIRM?anti-HER-2/neu(4B5)PrimaryAntibody（HER-2/NEU 抗體）（IHC 檢測）；HER2FISHpharmDxTM、INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA 探針）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP 抗體試劑）和 INFORMChromosome17Probe（17 號染色體探針）以及 DDISHHER2Probe（DDISHHER2 探針）(FISH 檢測)。使用者應查詢這些檢測試劑盒包裝中的說明書，以了解每項檢測的驗證結(jié)果和操作方法。
檢驗精確性（特別是 IHC 方法）的限制、檢測結(jié)果和曲妥珠單抗靶點過度表達的直接關(guān)系（FISH 方法）的限制，使得僅依賴一個方法排除曲妥珠單抗治療的潛在受益不可取。FISH 陰性結(jié)果不能排除 HER2 過度表達和從曲妥珠單抗治療中潛在受益的可能。轉(zhuǎn)移性乳腺癌（H0648 g）治療中 IHC 和 FISH 檢測與治療結(jié)果的關(guān)系見表 12。乳腺癌輔助治療（NCCTGN9831 和 HERA）中 IHC 和 FISH 檢測與治療結(jié)果的關(guān)系見表 9。
評估胃癌中 HER2 過度表達和 HER2 基因擴增應使用被批準的檢測方法，這一點對胃癌尤為重要，這是由于胃和乳腺的組織病理學差異，包括不完全膜染色和胃癌中 HER2 基因更多異質(zhì)表達。BO18255 試驗中闡述了基因擴增和蛋白質(zhì)過度表達的相關(guān)性不如在乳腺癌中那樣好。基于 HER2 基因擴增（BO18255 試驗）和蛋白質(zhì)過度表達（IHC）檢測結(jié)果的胃癌治療效果見表 16。
乳腺癌 HER2 過表達或 HER2 基因擴增的檢測
曲妥珠單抗僅可以在使用準確和有效檢測方法確定 HER2 過表達或 HER2 基因擴增的患者中使用。HER2 過表達采用基于免疫組織化學（IHC）的固定腫瘤組織塊評價法。HER2 基因擴增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的 HER2 過表達強度分數(shù)達 3 （IHC）或 FISH 或 CISH 結(jié)果陽性，則符合曲妥珠單抗治療要求。
為保證結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性，試驗必須在專門實驗室實施，以充分保證試驗步驟的有效性。
推薦的評價 IHC 染色類型的分數(shù)系統(tǒng)如下：
一般情況下，如果每個腫瘤細胞 HER2 基因拷貝數(shù)與染色體 17 拷貝數(shù)的比率大于或等于 2，或者在無染色體 17 對比情況下，如果每個腫瘤細胞 HER2 基因拷貝數(shù)大于 4，則視為 FISH 陽性。
一般情況下，如果大于 50％ 的腫瘤細胞中的每個細胞核 HER2 基因拷貝數(shù)超過 5 個，則視為 CISH 陽性。
有關(guān)詳細的檢測方法和解釋的操作指南，請參考 FISH 和 CISH 有效檢測方法的說明書，也可以采用官方對 HER2 檢測的建議。
如果采用任何其它方法評估 HER2 蛋白或基因表達，則必須在能夠提供最先進的有效檢查方法的實驗室中實施。此類方法必須具有足夠的精密度和準確度，以檢測出 HER2 過表達，并且必須能夠區(qū)分中等陽性（2 ）與強陽性（3 ）HER2 過表達之間的差異。
胃癌 HER2 過表達或 HER2 基因擴增的檢測
必須采用準確和有效的方法檢測 HER2 過表達或 HER2 基因擴增，推薦 IHC 作為首選檢測方式，如果還需要檢測 HER2 基因擴增狀況，則必須采用銀增強原位雜交法（SISH）或 FISH 檢測法。但是，如果需要進行腫瘤組織學和形態(tài)學的平行評價，則推薦采用 SISH 檢測法。為保證檢測方法的有效性并獲得具有準確度和重現(xiàn)性的結(jié)果，必須在配備專業(yè)工作人員的實驗室實施 HER2 檢測。有關(guān)檢測方法和結(jié)果解釋的詳細說明，請見所采用的 HER2 檢測方法試劑盒提供的產(chǎn)品信息說明書。
在 BO18255 試驗中，腫瘤檢測結(jié)果呈 IHC3 或 FISH 陽性的患者被定為 HER2 陽性并入組試驗。基于該臨床試驗結(jié)果，有效性局限于 HER2 蛋白過表達水平最高的患者，即 IHC 分數(shù)為 3 ，或 IHC 分數(shù)為 2 并且 FISH 結(jié)果呈陽性。
在一項方法比較研究中（研究 D008548），SISH 和 FISH 檢測法對胃癌患者的 HER2 基因擴增檢測結(jié)果高度一致（>95％）。
在采用 IHC 或 ISH 檢測 HER2 的表達時，應采用相對應的腫瘤組織固定模式。
推薦的評價 IHC 染色類型的分數(shù)系統(tǒng)如下：
一般情況下，如果每個腫瘤細胞 HER2 基因拷貝數(shù)與染色體 17 拷貝數(shù)之間比率大于或等于 2，則視為 SISH 或 FISH 呈陽性。
駕車和操作機器的能力
曲妥珠單抗對駕車和操作機器的能力有輕度影響治療過程中可能出現(xiàn)頭暈和嗜睡(見不良反應)出現(xiàn)輸注相關(guān)癥狀（見[注意事項]項下“輸注相關(guān)反應”）的患者在其癥狀完全消退前不得駕車或操作機器。

孕婦
妊娠期間孕婦應避免使用曲妥珠單抗，只有在對母體的潛在獲益遠大于對胎兒的潛在危險時才可使用曲妥珠單抗治療。
有報道在上市后臨床中，懷孕期間使用曲妥珠單抗的孕婦出現(xiàn)羊水過少，某些病例還引起致死性胎兒肺發(fā)育不良。育齡婦女在使用曲妥珠單抗治療期間以及治療結(jié)束后至少 6 個月應采取有效的避孕措施。應告知孕婦可能對胎兒不利。如果孕婦使用曲妥珠單抗治療，多學科專業(yè)人員要對其進行密切監(jiān)測。尚不知曉曲妥珠單抗是否影響生殖能力。在動物生殖實驗中沒有證據(jù)表明本產(chǎn)品損害生育力或?qū)μ河形：Α?br />曲妥珠單抗上市后，報告了妊娠婦女使用曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療時發(fā)生羊水過少。這些婦女患者中，有一半患者停用曲妥珠單抗后羊水指數(shù)升高。有 1 例患者在羊水指數(shù)改善后恢復曲妥珠單抗治療時，羊水過少復發(fā)。
對于妊娠期間使用曲妥珠單抗治療的婦女，應監(jiān)測是否發(fā)生羊水過少。如果發(fā)生羊水過少，則應在合適的孕齡在專科醫(yī)生指導下進行相應檢查和監(jiān)測。靜脈補液有助于改善其它化療藥物治療后發(fā)生的羊水過少，但靜脈補液對曲妥珠單抗治療時發(fā)生的羊水過少的療效尚不肯定。
生殖研究在短尾猴中進行，當劑量給至人每周維持劑量（2 mg/kg ）的 25 倍時，未見對胎兒有害。然而，HER2 蛋白在很多胚胎組織包括心臟和神經(jīng)組織中高表達；在缺乏 HER2 的懷孕小鼠中發(fā)生懷孕早期胚胎死亡。在短尾猴中，妊娠早期（孕齡 20～50 天）和晚期（孕齡 120～150 天）觀察到曲妥珠單抗能透過胎盤。
目前還不知道孕婦使用曲妥珠單抗治療是否對生育能力或者對胎兒有損害。動物生殖研究顯示沒有證據(jù)表明曲妥珠單抗對生殖能力或者胎兒有損害。
哺乳期婦女
尚不清楚曲妥珠單抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG） 可分泌到人乳汁中，對嬰兒的潛在傷害未知，所以曲妥珠單抗治療期間應避免哺乳。已發(fā)表的相關(guān)資料表明：乳汁中的抗體不能大量進入到新生兒或胎兒體循環(huán)中。
在獼猴中進行一項研究,妊娠 120~15 天以靜脈滴注給予 25 倍人類周維持劑量(2mgkg 的曲妥珠單抗,結(jié)果表明曲妥珠單抗可分泌到產(chǎn)后乳汁中。子宮內(nèi)暴露于曲妥珠單抗及猴仔血清曲妥珠單抗陽性,對其出生后 1 個月內(nèi)的生長發(fā)育無任何不良反應。
由于許多藥物能分泌到人乳汁且曲妥珠單抗有可能導致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴重不良反應，因此，應根據(jù)曲妥珠單抗的半衰期和對母體的重要性兩方面決定是否停止哺乳或停止曲妥珠單抗治療。

乳腺癌
乳腺癌輔助治療
在對兩項隨機、開放性臨床試驗（試驗 NSABPB31 和試驗 NCCTGN9831，研究方案規(guī)定的最終總生存期分析中共有 4063 名女性）、第三項隨機、開放性臨床試驗（試驗 BO16348，比較一年曲妥珠單抗治療組與觀察組的最終無病生存期分析中共有 3386 名女性）及第四項隨機、開放性臨床試驗（試驗 BCIRG006，共 3222 例患者）進行的合并分析中，評價了曲妥珠單抗在接受輔助化療治療 HER2 過表達乳腺癌的女性中的安全性和有效性。
臨床試驗 NSABPB31 和 NCCTGN9831 中，乳腺腫瘤標本必須表現(xiàn)出 HER2 陽性（IHC 檢測示 3＋）或基因擴增（FISH 檢測為陽性）。HER2 檢查在隨機分組前由中心實驗室確認（NCCTGN9831）或被要求在參考實驗室完成（NSABPB31）。有癥狀的、有異常心電圖、放射學或左室射血分數(shù)表現(xiàn)的活動性心臟病史患者或不能控制的高血壓（舒張壓 > 100 mmHg 或收縮壓 > 200 mmHg）患者不能入組。
患者隨機（1：1）接受多柔比星和環(huán)磷酰胺后序貫紫杉醇（AC→紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→紫杉醇 曲妥珠單抗）治療。在 2 個試驗中，患者接受了 4 個 21 天療程的多柔比星 60 mg/m2 加環(huán)磷酰胺 600 mg/m2 的治療。在 NSABPB31 中，紫杉醇每周（80 mg/m2）或每 3 周（175 mg/m2）給藥一次，為期 12 周；在 NCCTGN9831 中，紫杉醇按每周方案給藥。曲妥珠單抗以 4 mg/kg 的初始負荷劑量在紫杉醇起始治療當日給藥，之后每周以 2 mg/kg 的維持劑量給藥，連續(xù) 52 周。出現(xiàn)充血性心力衰竭或持續(xù)性/復發(fā)性左室射血分數(shù)下降時，應永久性中止曲妥珠單抗的治療（參見[用法用量]）。如果給予放射治療，一般應在完成化療后開始。ER 陽性和/或 PR 陽性的患者可接受激素治療。聯(lián)合療效分析的主要終點是無病生存期（DFS），定義為從隨機分組到出現(xiàn)復發(fā)、對側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)腫瘤或死亡的時間。
共 3752 例患者納入主要終點的聯(lián)合有效性分析：在中位 2.0 年隨訪后，AC→紫杉醇 曲妥珠單抗組的 DFS。聯(lián)合分析中預先計劃的最終 OS 分析包括 4063 例患者，進行該分析的時間為中位 8.3 年隨訪后，AC→紫杉醇 曲妥珠單抗組發(fā)生 707 例死亡時。合并了試驗 NSABPB31 的兩組及試驗 NCCTGN9831 三個研究組中的兩組，進行有效性分析。主要 DFS 分析中包括的患者的中位年齡為 49 歲（范圍：22-80 歲；6％>65 歲）；84％ 的患者為白人，7％ 為黑人，4％ 為西班牙人，4％ 為亞洲人/太平洋島民。疾病特征包括 90％ 為浸潤性導管組織學，38％ 為 T1，91％ 為淋巴結(jié)受累，27％ 為中度病理，66％ 為高度病理，53％ 為 ER 和/或 PR 腫瘤。在中位 8.3 年隨訪后，有效性可評價人群中 AC→紫杉醇 曲妥珠單抗組報告的人口統(tǒng)計學和基線特征相似。
在 BO16348 試驗中，乳腺癌標本經(jīng)中心實驗室檢測需顯示 HER2 基因過表達（IHC3 ）或擴增（FISH）。淋巴結(jié)陰性患者的乳腺癌分期必須處于 ≥ T1c 期才能入選。充血性心力衰竭或 LVEF<55％、頑固性心律失常、需藥物治療的心絞痛、臨床顯著的心瓣膜病、ECG 顯示透壁性心梗，高血壓控制不佳(收縮壓 > 180 mmHg 或舒張壓 > 100 mmHg)等這些患者不適合參與此試驗。
試驗 BO16348 的設計為在 HER2 陽性早期乳腺癌患者中，在手術(shù)、確立的化療和放療（如適用）后，對持續(xù)一年及兩年的每三周一次曲妥珠單抗治療與觀察組進行比較。在完成確定性手術(shù)后以及至少四個療程的化療時，受試者被隨機分配（1:1:1）為不接受其他治療，或接受一年曲妥珠單抗治療或兩年曲妥珠單抗治療。進行腫塊切除術(shù)的患者亦完成標準放療。ER 和/或 PgR 疾病患者按照研究者的決定，接受全身性輔助激素治療。按 8 mg/kg 起始劑量，然后每次 6 mg/kg，每三周一次的后續(xù)劑量給予曲妥珠單抗。主要結(jié)局指標為無病生存期（DFS），其定義與 NSABPB31 和 NCCTGN9831 相同。
曲妥珠單抗組在中位 12.6 個月隨訪時間時進行研究方案規(guī)定的中期有效性分析，對一年曲妥珠單抗治療組與觀察組進行比較，該分析形成此研究的最終 DFS 結(jié)果的依據(jù)。隨機分配至觀察組（n = 1693）和曲妥珠單抗一年治療組（n = 1693）的 3386 例患者的中位年齡為 49 歲（范圍為 21-80 歲），83％ 為白人，13％ 為亞洲人。疾病特征：94％ 為浸潤性導管癌，50％ 為 ER 和/或 PgR 陽性，57％ 為淋巴結(jié)陽性，32％ 為淋巴結(jié)陰性，在 11％ 的患者中，由于既往接受過新輔助化療，無法評估淋巴結(jié)狀態(tài)。96％（1055/1098）的淋巴結(jié)陰性疾病患者有高危特征：在 1098 例淋巴結(jié)陰性疾病患者中，49％（543）為 ER-及 PgR-，47％（512）為 ER 和/或 PgR ，并且至少有以下高危特征中的一項：病理學腫瘤大小大于 2 cm、2-3 度或年齡<35 歲。在隨機分組前，94％ 的患者接受過以蒽環(huán)類為基礎的化療方案。
在公布比較觀察組與一年曲妥珠單抗治療組的最終 DFS 結(jié)果后，進行前瞻性計劃的分析，該分析包括在中位 8 年隨訪時，對一年與兩年曲妥珠單抗治療進行比較。根據(jù)該分析，將曲妥珠單抗治療延長為兩年相對于一年治療無額外的獲益[在意向治療人群（ITT）中，兩年曲妥珠單抗治療與一年曲妥珠單抗治療的無病生存期（DFS）風險比 = 0.99（95％CI：0.87，1.13），p 值 = 0.90，總體生存期（OS） = 0.98（0.83，1.15）；p 值 = 0.78]。
試驗 BCIRG006
在試驗 BCIRG006 中，需要乳腺癌標本證實 HER2 基因擴增（僅 FISH ），在中心實驗室進行測定。患者需要患有淋巴結(jié)陽性疾病，或患有淋巴結(jié)陰性疾病且有下列高危特征中的至少一項：ER/PR 陰性，腫瘤大小 > 2 cm，年齡<35 歲，或組織學分級和/或核分級為 2 度或 3 度。有充血性心力衰竭、心肌梗死、3 級或 4 級心律失常、需要藥物治療的心絞痛、具有臨床意義的瓣膜性心臟病、控制不佳的高血壓（舒張壓 > 100 mmHg）、任何 T4 或 N2 或已知的 N3 或 M1 乳腺癌史的患者無資格參加研究。
患者被隨機分配（1:1:1）為接受多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（AC-T），多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽加曲妥珠單抗（AC-TH），或多西他賽和卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）。AC-T 組和 AC-TH 組均每 3 周給予一次 60 mg/m2 多柔比星及 600 mg/m2 環(huán)磷酰胺，共四個療程；每 3 周給予一次 100 mg/m2 多西他賽，共四個療程。TCH 組每 3 周給予一次多西他賽 75 mg/m2 及卡鉑（目標 AUC 為 6 mg/mL/min，輸液 30-60 分鐘），共六個療程。曲妥珠單抗每周給藥一次（初始劑量為 4 mg/kg，然后為每周一次 2 mg/kg 劑量），聯(lián)合 T 或 TC，然后作為單藥療法每 3 周給藥一次（6 mg/kg），共 52 周。在完成化療后開始放療（如果給予）。ER 和/或 PR 腫瘤患者接受激素療法。主要結(jié)局指標為無病生存期（DFS）。
在 3222 例經(jīng)隨機分組的患者中，中位年齡為 49 歲（范圍為 22-74 歲；6％ ≥ 65 歲）。疾病特征包括 54％ 為 ER 和/或 PR ，71％ 為淋巴結(jié)陽性。在隨機分組前，所有患者均進行了初次乳腺癌手術(shù)。
DFS 結(jié)果（試驗 NSABPB31 和 NCCTGN9831 的合并分析、試驗 BO16348 和試驗 BCIRG006）以及 OS 結(jié)果（試驗 NSABPB31 和 NCCTGN9831 的合并分析及試驗 BO16348）列于表 9。試驗 NSABPB31 和 NCCTGN9831 中，中位 2.0 年隨訪后 AC→TH 組的無病生存期列于圖 4，中位 8.3 年隨訪后 AC→TH 組的總生存期列于圖 5。試驗 BCIRG006 的無病生存期列于圖 6。在所有四項研究中，在最終 DFS 分析時，以下每個亞組內(nèi)的患者人數(shù)不足，無法確定治療效應與總體患者人群是否有差異：低度腫瘤患者、特定族裔/種族亞組（黑人、西班牙人、亞洲人/太平洋島民患者）內(nèi)的患者、年齡 > 65 歲的患者。試驗 NSABPB31 和 NCCTGN9831 中，OS 風險比為 0.64（95％CI:0.55，0.74）。在中位 8.3 年隨訪時[AC→TH]，估計 AC→TH 組的生存率為 86.9％，AC→T 組為 79.4％。試驗 NSABPB31 和 NCCTGN9831 的最終 OS 分析結(jié)果表明，按年齡、激素受體狀態(tài)、陽性淋巴結(jié)數(shù)、腫瘤大小和分級及手術(shù)/放療分類的 OS 獲益與總體人群中的治療效應一致。在年齡 ≤ 50 歲的患者（n = 2197）中，OS 風險比為 0.65（95％CI:0.52，0.81），在年齡 > 50 歲的患者（n = 1866）中，OS 風險比為 0.63（95％CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受體狀態(tài)為陽性（ER 陽性和/或 PR 陽性）的患者亞組中（n = 2223），總生存期的風險比為 0.63（95％CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受體狀態(tài)為陰性（ER 陰性和/或 PR 陰性）的患者亞組中（n = 1830），總生存期的風險比為 0.64（95％CI:0.52，0.80）.在腫瘤大小為 ≤ 2 cm 的患者亞組中（n = 1604），總生存期的風險比為 0.52（95％CI:0.39，0.71）。在腫瘤大小為 > 2 cm 的患者亞組中（n = 2448），總生存期的風險比為 0.67（95％CI:0.56，0.80）。
表 9：輔助治療乳腺癌的有效性結(jié)果（試驗NSABP B31和NCCTG N9831/BO16348及BCIRG006）
CI = 置信區(qū)間。
a試驗 NSABPB31 和 NCCTGN9831 方案：多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→TH）。
b有效性可評估人群，AC→TH 組在中位 2.0 年隨訪后的主要 DFS 分析。
c有效性可評估人群，在 707 例死亡（AC→TH 組中位 8.3 年隨訪）后的最終 OS 分析。
d按臨床試驗、擬定紫杉醇方案、陽性淋巴結(jié)數(shù)量及激素受體狀態(tài)分層，采用 Cox 回歸分析估計的風險比。
e分層的對數(shù)秩檢驗。
f一年曲妥珠單抗治療組的中位隨訪時間為 12.6 個月的最終 DFS 分析。
g對數(shù)秩檢驗。
hNS = 不顯著。
i試驗 BCIRG006 方案：多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→TH）；多西他賽和卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）。
j每項比較的雙側(cè)α水平為 0.025。
根據(jù) HER2 過表達或基因擴增，對可獲得中心實驗室檢測數(shù)據(jù)的試驗 NCCTGN9831 和 BO16348 患者進行了 DFS 探索性分析。
結(jié)果參見表 10。在試驗 NCCTGN9831 中，除 IHC3 /FISH 亞組占有數(shù)據(jù)的患者比例為 81％ 外，事件數(shù)較少。由于事件數(shù)少，不能得出有關(guān)其他亞組內(nèi)的有效性的明確結(jié)論。試驗 BO16348 中的事件數(shù)足以證明 IHC3 /FISH 未知亞組及 FISH /IHC 未知亞組中對 DFS 的顯著效應。
BO16348 試驗中包括來自中國的 122 例患者（觀察組 54 例和曲妥珠單抗 1 年治療組 68 例）。122 例中國患者平均年齡 46 歲（26～67 歲）。絕大多數(shù)患者（92％）原發(fā)腫瘤病理類型為浸潤性導管癌。50％ 的患者為淋巴結(jié)陽性，淋巴結(jié)陰性患者占 40％，還有 10％ 的患者由于接受了新輔助化療而無法評估淋巴結(jié)狀況。雌激素受體 35/45 陽性患者占 41％。91％ 的患者輔助治療中接受過蒽環(huán)類藥物，26％ 的患者接受了蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物輔助治療。在 BO16348 試驗進行 DFS 分析時，中國患者中觀察組和曲妥珠單抗 1 年治療組的 2 年無病生存率分別為 81.4％ 和 92.9％，曲妥珠單抗 1 年治療降低患者疾病復發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡風險(HR0.29,95％CI0.08-1.08,p = 0.0489)。中國患者接受曲妥珠單抗輔助治療后的臨床獲益趨勢與 BO16348 試驗總體療效一致。見表 11。
乳腺癌新輔助治療
MO16432（NOAH）試驗中,對共 10 個新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗療程（蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷（Ap H)，繼之以 P H,再繼之以 CMF H)的安全性和有效性進行了研究。研究納入了新診斷的局部晚期(III 期)或炎癥性 HER2 表達陽性的乳腺癌患者。實驗組為新輔助輔助治療藥物曲妥珠單抗合并用藥對照組為單獨新輔助化療,繼之以曲妥珠單抗輔助療法,共治療 1 年。
對于主要研究終點 EFS,患者接受曲妥珠單抗 新輔助化療后,繼續(xù)曲妥珠單抗輔助治療,共治療 52 周,疾病復發(fā)/進展的風險下 35％。風險比轉(zhuǎn)化為絕對獲益值,以 3 年無疾病生存率形式表示,結(jié)果顯示曲妥珠單抗組獲益,預估值高出 1 個百分點(65％vs52％）。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
在一項隨機對照、聯(lián)合化療的臨床試驗(H0648 g，n = 469)和一項開放的單藥臨床試驗（H0649 g，n = 222）中，對曲妥珠單抗聯(lián)合化療應用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性進行了研究。2 個試驗均針對 HER2 蛋白過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。中心實驗室免疫組化評估腫瘤組織 2 或 3 級過度表達 HER2 蛋白（分為 0～3 級）的患者符合入組條件。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療（H0648 g）
H0648 g 為一項隨機、開放的多中心臨床試驗，在 469 位未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女中進行。腫瘤標本經(jīng) IHC 檢測（臨床研究檢測，CTA），按 0、1 、2 、3 評分,3 表示最強陽性。只有 2 或 3 陽性的腫瘤符合條件（大約占篩查者 33％）。患者隨機接受單一化療或聯(lián)合曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗給予首劑負荷劑量 4 mg/kg 靜脈輸注，之后每周 2 mg/kg 維持劑量治療。對于在輔助治療中曾接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，化療采用紫杉醇（175 mg/m2，靜脈輸注至少 3 小時，21 天為 1 療程，至少 6 個療程）；其他患者化療采用蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺（AC：多柔比星 60 mg/m2 或表柔比星 75 mg/m2＋環(huán)磷酰胺 600 mg/m2，21 天為 1 療程，6 個療程）。在此試驗中，65％ 隨機分組接受單一化療的患者在疾病進展時接受曲妥珠單抗治療，作為獨立的擴展研究一部分。
根據(jù)獨立審查委員會的結(jié)論，與僅接受化療的患者相比，隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位疾病進展時間顯著延長，總緩解率（ORR）提高，中位緩解持續(xù)時間延長。隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位生存期亦較長（見表 12）。這些治療效果既見于接受曲妥珠單抗加紫杉醇患者，也見于接受曲妥珠單抗加 AC 患者，但是在聯(lián)合紫杉醇組效果較好。
H0648 g 的數(shù)據(jù)顯示,臨床療效受益主要限于 HER2 蛋白過度表達水平最高(3 )的患者(見表 14)。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線或三線治療（H0649 g）
在一項多中心、開放的單組臨床試驗（H0649 g）中對 HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行了曲妥珠單抗的單藥試驗，這些患者先前針對轉(zhuǎn)移性疾病接受過 1 或 2 次化療。入選 222 位患者，66％ 的患者先前接受過輔助化療，68％ 患者先前接受過 2 種化療方案治療轉(zhuǎn)移疾病，25％ 患者接受了預先清髓、造血重建治療。患者接受曲妥珠單抗首劑負荷劑量 4 mg/kg 靜脈輸注，隨后每周一次 2 mg/kg 維持劑量靜脈輸注治療。
由獨立的評價委員會評估，ORR（完全緩解＋部分緩解）為 14％，其中完全緩解率為 2％，部分緩解率為 12％。完全緩解僅見于腫瘤轉(zhuǎn)移限于皮膚和淋巴結(jié)的患者。腫瘤檢測為 CTA3 的患者整體緩解率為 18％，檢測為 CTA2 的患者緩解率為 6％。
轉(zhuǎn)移性胃癌
在一項隨機(1:1)、對照、開放的多中心 III 期臨床試驗（BO18255 試驗）中比較了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或 5-FU 和順鉑治療 HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的安全有效性。參加該試驗的患者為此前未接受過治療的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的終點指標為總生存期。總共入組 594 例患者，從亞洲國家入組 314 例（53％）。在計劃的第二次中期分析時結(jié)果具有統(tǒng)計學意義的改善，提前終止試驗。分析時共 351 例隨機入組的患者死亡：對照組 184 例患者（62.2％），試驗組 167 例患者（56.0％）。多數(shù)死亡病例與患者的癌癥疾病有關(guān)。
按照以下參數(shù)進行隨機化分層：疾病程度（轉(zhuǎn)移與局部晚期）、原發(fā)部位（胃 vs.胃食管交界）、可測量腫瘤病灶（有 vs.無）、ECOG 體力狀況（0、1vs.2）和氟尿嘧啶（卡培他濱 vs.5-氟尿嘧啶）。所有患者均為 HER2 基因擴增（FISH ）或 HER2 過度表達（IHC3 ），且要求患者具有適當?shù)男呐K功能（如 LVEF>50％）。
在包含有曲妥珠單抗的治療組中，以靜脈滴注給予曲妥珠單抗，起始劑量 8 mg/kg，后續(xù)劑量 6 mg/kg，每 3 周一次，直至出現(xiàn)疾病進展。在兩個試驗組中，從第 1 天開始，將順鉑以 80 mg/m2 劑量進行 IV 給藥，滴注 2 小時，每 3 周一次，共 6 個周期。在兩個研究組中，將卡培他濱以 1000 mg/m2 劑量進行口服給藥，每日兩次（總?cè)談┝?2000 mg/m2），治療 14 天，每個周期 21 天，共 6 個周期。另外一種氟尿嘧啶的替代治療方法是，從第 1 天至第 5 天，連續(xù)靜脈滴注（CIV）5-氟尿嘧啶 800 mg/m2/天劑量，每 3 周一次，共 6 個周期。
試驗人群中位年齡 60 歲（范圍：21～83 歲）；76％ 為男性；53％ 為亞洲人，38％ 為高加索人，5％ 為西班牙人，5％ 為其它種族/人種；91％ 的 ECOGPS 為 0 或 1；82％ 患原發(fā)性胃癌，18％ 患原發(fā)性胃食管交界腺癌。在這些患者中，23％ 接受過胃切除手術(shù)，7％ 接受過新輔助療法和/或輔助療法，2％ 接受過放射療法。
采用非分層 log-rank 檢驗法分析主要終點指標（OS），基于 351 個死亡病例的最終 OS 分析結(jié)果具有統(tǒng)計學意義（名義顯著性水平 0.0193），在最終分析一年之后，實施了 OS 更新分析。有關(guān)最終分析和更新分析的有效性結(jié)果總結(jié)，請見表 15 和圖 7。
在意向性治療人群中基于 HER2 基因擴增（FISH）和蛋白過表達（IHC）檢測結(jié)果進行了 OS 探索性分析，結(jié)果顯示 HER2 陽性(IHC2 且 FISH 或 IHC3 )患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗組與單純化療組的中位生存期分別為 16 個月及 11.8 個月，HR0.65(95％CI0.51-0.83)；中位無進展生存期分別為 7.6 個月及 5.5 個月，HR0.64(95％CI0.51-0.79)。其余請見表 16。
中國亞組患者的有效性結(jié)果（臨床截止日期 2009 年 1 月 7 日）
中國有 15 家研究中心參與了該試驗，有 614 例患者接受了 HER2 篩選，HER2 陽性率為 22.7％。在 HER2 陽性的中國患者中 85 例符合了入選標準進入本試驗。曲妥珠單抗組 36 例，化療組 49 例。但兩個治療組的患者人口統(tǒng)計學特征、疾病特征、以及隨機化分層因素（疾病范圍、原發(fā)疾病部位、可測量性、ECOG 體力狀況和化療情況）均平衡良好。約 95％ 的患者具有轉(zhuǎn)移疾病，主要原發(fā)部位在胃部（約 80％）。約 80％ 的患者 ECOG 體力狀況為 0～1，除 1 例患者外的所有患者都接受了卡培他濱治療。
結(jié)果顯示，與單獨化療相比，化療方案（氟尿嘧啶和順鉑）中增加曲妥珠單抗治療 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌中國患者，總生存期得到改善（中位生存期 12.6 個月 vs9.7 個月)，F(xiàn)P＋H 組的死亡風險較 FP 組降低了 28％（HR0.72;95％CI[0.40～1.29])，與 BO18255 試驗總體人群報告的結(jié)果保持了一致（中位生存期 13.8 個月 vs11.1 個月，HR0.74;95％CI[0.60～0.91]）（表 17）。
所有其他次要療效終點（如無進展生存期（PFS）、疾病進展時間（TTP）、緩解率、臨床獲益率和緩解持續(xù)時間）均得到了改善，也顯示出與總?cè)巳悍治鼋Y(jié)果一致的趨勢（表 18）。
HER2 表達是曲妥珠單抗治療的靶點，中國亞組患者中 HER2 陽性的患者分別為 FP 組 34 例，F(xiàn)P H 組 28 例。HER2 陽性定義為 IHC2 /FISH 和 IHC3 。一項探索性分析發(fā)現(xiàn)，HER2 陽性患者中 FP＋H 組和 FP 組的中位生存期分別為 16 個月和 9.7 個月（HR0.55；95％CI[0.26;1.18]）。這一結(jié)果提示，HER2 陽性患者接受曲妥珠單抗治療可能會獲得更多的臨床受益。在 BO18255 試驗的總分析報告中也闡述了相似的結(jié)果。

藥理作用
HER2 原癌基因/或 c-erbB2 編碼的跨膜受體蛋白,分子量為 185kDa,其結(jié)構(gòu)與其他表皮生長因子受體類似。曲妥珠單抗在體外及動物試驗中均可抑制 HER2 高表達腫瘤細胞的增殖。曲妥珠單抗可`引起抗體依賴細胞介導的細胞毒反應(ADCC)在體外研究中,曲妥珠單抗介導的 ADCC 效應在 HER2 高表達的癌細胞中比 HER2 非高表達的癌細胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。
毒理研究
遺傳毒性：在標準 Ames 試驗和人外周血淋巴細胞致突變試驗中,曲妥珠單抗?jié)舛冗_到 5000 g/mL 時,未見致突變反應。在體內(nèi)微核試驗中,快速靜脈注射曲妥珠單抗達到 118 mg/kg 時,未見對小鼠骨`髓細胞染色體損害。
生殖毒性：在雌性獼猴生育力試驗中,曲妥珠單抗每周給藥劑量高達臨床推薦劑量 2 mg/kg/周的 25 倍時,未見對月經(jīng)周期和性激素水平產(chǎn)生影響,未提示對生育力具有影響。
致癌性：未進行致癌性研究。

在群體藥代動力學模型分析中,采用來自 18 項 I、Ⅱ和Ⅱ期試驗,接受曲妥珠單抗靜脈輸注制劑治療的 1582 例受試者的合并數(shù)據(jù),對曲妥珠單抗的藥代動力學進行了評價。采用二室模型,基于`來自中央室的平行線性和非線性消除途徑描述了曲妥珠單抗的濃度時間曲線。由于是非線性消除途徑,總清除率隨著濃度降低而升高。乳腺癌(MBC/EBC)的線性清除率為 0.127L/日,胃癌為 0.176L/日非線性消除參數(shù)中,最大消除率(Vmax)為 8.81 g/日,米氏常數(shù)(Km)為 8.92 mg/L。乳腺癌患者的中央室容積為 2.62L,胃癌(AGC)患者為 3.63L。
表 19(第 1 周期)和表 20(穩(wěn)態(tài))給出了批準的每周給藥方案和 3 周給藥方案治療后乳腺癌和胃癌患者中群體藥代動力學預測的暴露量(5th-95th 百分位數(shù))和 PK 參數(shù)結(jié)果在臨床相關(guān)濃度(Cmax和 Cmin）下的結(jié)果。
腎功能不全的患者
沒有在腎功能不全的患者中進行具體的藥代動力學研究。在群體藥代動力學分析中顯示,腎功能不全不影響曲妥珠單抗的處置。
老年人
年齡對曲妥珠單抗的處置沒有顯示出影響。

2~8°C避光保存和運輸。
復溶后溶液的有效期
在無菌條件下操作，本品用7.2 ml滅菌注射用水溶解后在2~8°C可穩(wěn)定保存48小時。不得將配好的溶液冷凍。
含復溶后溶液的輸注用溶液的有效期
含0.9％氯化鈉溶液的配好的曲妥珠單抗輸注液，可在聚丙烯袋中2~8°C條件下穩(wěn)定保存7天，和在不超過30°C的室溫條件下保存24小時。由于稀釋后的曲妥珠單抗不含防腐劑，為控制微生物污染，輸注液應馬上使用。除非配制和稀釋是在嚴格控制和證實為無菌條件下進行的，否則稀釋后的溶液不能保存。
請勿在瓶后所示的有效期后使用此藥。
藥品應存放于小孩接觸不到處