1.藥效學(xué)
本藥系阿糖腺苷的2-氟，5-磷酸化衍生物。阿糖腺苷是一種合成的嘌呤類抗代謝藥，雖然它是一種有效的抗病毒藥，但由于它的低溶解度和腺嘌呤脫氨基酶的快速脫氨基作用，使體內(nèi)抗腫瘤活性受到限制，因此可作為一種潛在的抗癌藥。本藥是在阿糖腺苷的嘌呤環(huán)第2位上以氟原子取代和第5’位上加上一個(gè)磷酸基而形成，提高了其溶解度，并可抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。本藥在體內(nèi)被血清磷酸酶去磷酸化成為2-氟-阿糖腺苷(9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤)后，可被細(xì)胞攝取，然后被轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸鹽。該代謝產(chǎn)物是DNA合成的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。已有的數(shù)據(jù)表明，本藥能抑制幾種酶的活性，包括DNA聚合酶、核糖核酸還原酶、腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移酶。曾有報(bào)道，本藥對(duì)T細(xì)胞的作用強(qiáng)于B細(xì)胞；但是，臨床治療B細(xì)胞性惡性瘤有效。臨床前研究顯示，本藥對(duì)和L白血病、CD乳腺癌、LX-1人類異種皮移植癌和其它動(dòng)物及人類的腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。在Ⅰ期試驗(yàn)時(shí)，本藥的劑量限制性毒性反應(yīng)是骨髓抑制，高劑量時(shí)可見神經(jīng)毒性。本藥治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤中的作用較強(qiáng)。
2.藥動(dòng)學(xué)
用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病時(shí)，靜脈注射后7-21周可起效。口服給藥1.1-1.2小時(shí)可達(dá)血藥峰濃度，曲線下面積為1760-3016(ng·h)/ml；靜脈給藥曲線下面積為3060(ng·h)/ml；皮下給藥曲線下面積為4.56(ng·h)/ml。多次靜脈給藥藥效可維持65-91周；對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者，多次給藥藥效可維持2-20個(gè)月。本藥口服后生物利用度為54％-56％，皮下給藥的生物利用度為靜脈注射的1.05倍。本藥分布半衰期為57分鐘，分布容積為98L/m2。代謝產(chǎn)物為2-氟-阿糖腺苷(有活性)和2-氟-腺嘌呤-5-三磷酸鹽。約40％經(jīng)腎排泄，總體清除率為8.9L/(m2·h)。原型藥物的清除半衰期為10.3-20小時(shí)。

成人常規(guī)劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續(xù)30分鐘，連用5日。然后停藥23日(即28日為1個(gè)療程)。療程取決于療效及患者對(duì)藥物的耐受性(一般至少需6個(gè)療程)。
腎功能不全時(shí)劑量對(duì)腎功能不全患者的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。肌酐清除率為30-70ml/min時(shí)，劑量應(yīng)減少50％，且應(yīng)嚴(yán)密檢測(cè)血液學(xué)改變以評(píng)價(jià)藥物的毒性。若肌酐清除率小于30ml/min，應(yīng)禁用本藥。
[國(guó)外用法用量參考]
成人常規(guī)劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續(xù)約30分鐘，連用5日。28日后繼續(xù)下1個(gè)療程。用藥劑量應(yīng)根據(jù)血液或非血液毒性進(jìn)行調(diào)整。建議在達(dá)到最佳治療效果后，應(yīng)再給藥3個(gè)療程。
腎功能不全時(shí)劑量中度腎功能能損害[肌酐清除率為30-70ml/(min·1.73m的患者，用量應(yīng)降低20％-50％；嚴(yán)重腎功能損害[肌酐清除率小于30ml/(min·1.73m)]的患者，不推薦使用本藥。

以下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率(常見≥1％，不常見>；0.1％但<；1％)主要源于臨床試驗(yàn)資料，而沒有考慮與本藥的因果關(guān)系。
罕見的不良反應(yīng)(低于0.1％)主要源于上市后的報(bào)道。
1.心血管系統(tǒng)可見水腫，罕見心衰和心律失常。
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)常見周圍神經(jīng)病，少見精神混亂，罕見昏迷和焦慮不安。(2)有研究發(fā)現(xiàn)，高劑量本藥與嚴(yán)重的神經(jīng)毒性(如失明、昏迷和死亡)相關(guān)。靜脈內(nèi)給藥4倍于推薦劑量(一日96mg/m2，連用5-7日)后，36％的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而應(yīng)用推薦劑量患者，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如昏迷和焦慮不安)罕見或(精神混亂)少見。
3.呼吸系統(tǒng)常見肺炎。
4.泌尿生殖系統(tǒng)罕見出血性膀胱炎的報(bào)道。
5.肝臟少見肝酶和胰腺相關(guān)酶的改變。
6.胃腸道(1)常見胃腸異常(如惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹瀉和胃炎)。(2)有報(bào)道，本藥不良反應(yīng)主要是與血小板減少相關(guān)的消化道出血。
7.血液(1)大多數(shù)患者可見血液學(xué)改變(如白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血)。骨髓抑制可能是嚴(yán)重和有累積效應(yīng)的。本藥對(duì)減少T淋巴細(xì)胞數(shù)目長(zhǎng)時(shí)間的影響可能導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染危險(xiǎn)性的增加[包括潛伏病毒的活化(如進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病)]。(2)在實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞數(shù)目降到最低的中位時(shí)間是13日(范圍是3-25日)，血小板是16日(范圍是2-32日)。大多數(shù)患者的基礎(chǔ)造血功能有損傷，可能是基礎(chǔ)疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結(jié)果。
8.皮膚(1)常見皮膚紅斑。罕見Stevens－Johnson綜合征或毒性表皮壞死(Lyells綜合征)的報(bào)道。(2)有患者在用藥后，既往的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的惡化或驟然爆發(fā)的報(bào)道。
9.眼常有視覺障礙的報(bào)道。罕見病例中會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明。
10.過敏反應(yīng)少見因過敏所致的呼吸困難和咳嗽的反應(yīng)(肺浸潤(rùn)、肺炎和肺間質(zhì)纖維化)。
11.其它(1)有出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征的報(bào)道，具體包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結(jié)晶尿和腎衰竭。腰疼和血尿可以是該綜合征的首發(fā)癥狀。鑒于這種綜合征在用藥后的第1周就可出現(xiàn)，建議對(duì)高危人群應(yīng)及早采取預(yù)防措施。(2)有患者在用藥后，出現(xiàn)致命的自身免疫現(xiàn)象(如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合征)的報(bào)道。大多數(shù)溶血性貧血的患者在再次接受本藥治療后，可出現(xiàn)癥狀的反復(fù)。此時(shí)應(yīng)停藥，輸血(輻射后血液)并使用腎上腺皮質(zhì)激素制劑進(jìn)行治療。
[國(guó)外不良反應(yīng)參考]
1.心血管系統(tǒng)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，水腫發(fā)生率為8％-19％。
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，可見虛弱無力(9％-65％)、感覺異常(4％-12％)；激動(dòng)、精神混亂和昏迷也有報(bào)道。還有周圍神經(jīng)病變的報(bào)道和“垂腕癥”的個(gè)案報(bào)道。(2)有使用高劑量本藥(一日100-150mg/m2，連用5-7日)，引起嚴(yán)重的遲發(fā)神經(jīng)毒性的報(bào)道。表現(xiàn)為視野缺損、構(gòu)音困難、感覺異常、虛弱無力及癲癇發(fā)作，甚至發(fā)展為雙側(cè)皮質(zhì)盲、意識(shí)混亂、痙攣性癱瘓和昏迷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性脫髓鞘可能是導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)的原因。(3)在36位接受過至少1個(gè)療程、一日劑量不超過96mg/m2、連用5-7日的患者中，有13位出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其中11位患者出現(xiàn)了視覺缺失。精神狀態(tài)的惡化和進(jìn)行性腦病也有發(fā)生。此13名患者全部死亡。(4)有引起腦白質(zhì)炎的報(bào)道。常見的癥狀有單側(cè)輕偏癱和共濟(jì)失調(diào)，并有患者死亡的個(gè)案報(bào)道。(5)有引起嗜睡和(或)疲倦的報(bào)道。
3.呼吸系統(tǒng)(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，可見肺炎(16％-22％)、咳嗽(10％-44％)、呼吸困難(9％-22％)、鼻竇炎(不超過5％)、咽炎(不超過9％)及上呼吸道感染(2％-16％)。(2)過敏時(shí)可見呼吸困難、咳嗽和間質(zhì)性肺浸潤(rùn)。(3)其它尚有急性呼吸窘迫綜合征、呼吸窘迫、肺出血、肺纖維化和呼吸衰竭。(4)有患者用藥(一日25mg/m2，連用3日，一月1次)10個(gè)療程后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)合胞病毒(RSV)肺部感染的個(gè)案報(bào)道。
4.肌肉骨骼系統(tǒng)(1)有出現(xiàn)肌無力的報(bào)道，但尚不清楚這是否為一種神經(jīng)毒性的前驅(qū)癥狀。(2)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，4％-16％的患者出現(xiàn)肌痛。(3)有出現(xiàn)骨髓4維化的個(gè)案報(bào)道，但與本藥的關(guān)系尚不明確。
5.泌尿生殖系統(tǒng)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，可見排尿困難(3％-4％)和感染(2％-15％)。極少有出現(xiàn)出血性膀胱炎的報(bào)道。
6.肝臟有聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(首日1000mg/m2)和本藥(20mg/m2，連用5日)3個(gè)療程，治療非霍奇金淋巴瘤，由于腺病毒感染而發(fā)生嚴(yán)重的爆發(fā)性肝功能衰竭的個(gè)案報(bào)道。
7.胃腸道(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，可見惡心和(或)嘔吐(31％-36％)、腹瀉(13％-15％)、畏食(7％-34％)、口腔炎(低于9％)和胃腸道出血(3％-13％)。(2)有引起假性腸梗阻的個(gè)案報(bào)道。
8.血液(1)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥是最常見不良反應(yīng)，具有劑量限制性。少見淋巴細(xì)胞減少癥和貧血癥的報(bào)道。有本藥引起全血血細(xì)胞減少(可持續(xù)2個(gè)月到1年)，并導(dǎo)致致死的報(bào)道。(2)有引起自身免疫性貧血并致死的報(bào)道。多數(shù)患者再次用藥時(shí)，會(huì)引起溶血復(fù)發(fā)。(3)有引起嗜酸粒細(xì)胞增多癥的報(bào)道。(4)有引起嗜血細(xì)胞綜合征，并導(dǎo)致患者死亡的個(gè)案報(bào)道。(5)有引起骨髓纖維化的個(gè)案報(bào)道。
9.皮膚(1)有患者靜脈給藥(25mg/m2，連用5日)后，出現(xiàn)副腫瘤性天皰瘡[表現(xiàn)為結(jié)膜炎、水腫，四肢末端、顏面部和(或)軀干部表皮水皰]的報(bào)道。(2)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，15％的患者可見皮疹。
10.眼(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，3％-15％的患者出現(xiàn)視力障礙。(2)有報(bào)道，本藥(尤其是高劑量)導(dǎo)致的神經(jīng)毒性綜合征中，可見視力模糊、復(fù)視、畏光，甚至發(fā)展為失明。
11.其它(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，出現(xiàn)了發(fā)熱(69％)、寒戰(zhàn)(11％-19％)、乏力(10％-38％)、感染(33％-44％)及疼痛(20％-22％)。(2)有患者靜脈給藥后，先出現(xiàn)發(fā)熱，然后出現(xiàn)肺炎的個(gè)案報(bào)道。(3)有1例瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥白人女性患者，用藥6個(gè)月后，出現(xiàn)隱球菌性腦膜炎和顱內(nèi)結(jié)核瘤的報(bào)道。(4)有出現(xiàn)移植物抗宿主病、皰疹病毒感染的報(bào)道。(5)對(duì)595例使用過本藥的患者進(jìn)行了平均時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7.4年的隨訪，其中23例出現(xiàn)繼發(fā)的惡性腫瘤。繼發(fā)腫瘤分別為肺癌(n=6)、霍奇金淋巴瘤(n=5)、結(jié)腸癌(n=4)、膀胱癌(n=2)、頭頸部腫瘤(n=2)、肝癌(n=1)、白血病(n=1)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(n=10和肉瘤(n=1)。(6)據(jù)報(bào)道，在接受過本藥治療的患者中，曾出現(xiàn)過腰痛和血尿，這可能是腫瘤溶解綜合征的癥狀。腫瘤溶解綜合征可能包括了高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸鹽結(jié)晶和腎功能不全。

1.禁忌癥
(1)對(duì)本藥過敏者(國(guó)外資料)。
(2)嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)的患者。
(3)失代償性溶血性貧血的患者。
(4)孕婦。
(5)哺乳期婦女。
2.慎用
(1)骨髓抑制者(國(guó)外資料)。
(2)腎功能不全者(國(guó)外資料)。
(3)有免疫缺陷的患者。
(4)有機(jī)會(huì)性感染病史的患者。
(5)肝功能不全者。
3.藥物對(duì)兒童的影響兒童用藥的安全性與有效性尚未確定。
4.藥物對(duì)妊娠的影響國(guó)內(nèi)資料中建議孕婦禁用本藥，用藥期間及停藥后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕；美國(guó)藥品和食品管理局(FDA)對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為D級(jí)。
5.藥物對(duì)哺乳的影響尚不確定本藥是否能分泌入乳汁，但在動(dòng)物試驗(yàn)中，本藥及其代謝產(chǎn)物可進(jìn)入乳汁，因此，哺乳期婦女用藥時(shí)應(yīng)停止哺乳。
6.用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè)治療期間應(yīng)定期(一周至少1次)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。