對聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療后復發的乳腺癌患者，建議使用劑量260mg/m2，靜脈滴注30分鐘，每3周給藥一次。 肝功能異常：尚未進行對肝功能異常患者使用本藥的臨床研究，對血膽紅素＞1.5mg/dL的患者，本藥的適宜劑量尚不清楚。 腎功能異常：尚未進行對有腎功能損害的患者使用本藥的臨床研究，在隨機對照試驗中，排除了血肌酐＞2mg/dL的患者。對有腎功能損害的患者，本藥的適宜劑量尚不清楚。 降低劑量：治療期間如患者出現嚴重中性粒細胞減少（ANC＜500/mm3持續1周或1周以上)或出現嚴重感覺神經毒性則應將后續療程的治療劑量減到220mg/m2。如再次出現上述嚴重中性粒細胞減少或感覺神經毒性則應再將隨后的治療劑量減到180mg/m2。對于出現3度感覺神經毒性的患者應暫停給藥，待神經毒性懨復至≤2度后方可繼續治療，并在后續治療時需降低劑量。 物配制和給藥注意事項：本品是一種細胞毒類抗癌藥物，與其他有潛在毒性的紫杉醇類化合物一樣，應小心處理，建議戴手套進行操作。如皮膚接觸到本品（凍干粉或已溶解的懸浮液），應立即用肥皂和水徹底沖洗。局部接觸后的可能癥狀包括刺痛、燒灼感和紅腫。如粘膜接觸了本品，應用流動水徹底沖洗。 建議在靜脈滴注過程中，對注射部位密切觀察，警惕任何可能出現的血管滲漏現象。按照要求，應將滴注時間控制在30分鐘，以減少與滴注相關的局部反應。（見注意事項：注射部位反應） 預處理：本藥給藥前不需給予患者抗過敏藥預處理。 靜脈滴注前物配制：本品在分散溶解前是一種無菌凍干塊狀物或粉末，為避免發生錯誤，在分散溶解前請仔細閱讀以下藥物配制指導： 在無菌操作下，每瓶用0.9％氯化鈉注射液20ml分散溶解。 用無菌注射器將0.9％氯化鈉注射液20ml沿瓶內壁緩慢注入，時間不應少于1分鐘。 請勿將0.9％氯化鈉注射液直接注射到凍干塊/粉上以免形成泡沫。 注入完成后，讓藥瓶靜置至少5分鐘，以保證凍干塊/粉完全浸透。 輕輕地搖動藥瓶或緩慢地將藥瓶上下倒置至少2分鐘，讓瓶內所有凍干塊/粉完全分散溶解，避免形成泡沫。 如產生泡沫，靜止放置15分鐘，直到泡沫消退。 分散溶解后瓶內溶液應呈乳白色、無可見微粒的勻質液體。如能觀察到微粒，則應再次輕輕地將藥瓶上下倒置，以確保滴注前完全分散溶解，無可見微粒。如發現沉淀應將藥液丟棄。 分散溶解后每毫升懸浮液含5mg紫杉醇。 準確計算每例患者總給藥容積： 總給藥容積(ml)=總劑量(mg)/5(mg/ml) 按計算的給藥容積準確抽取所需的懸浮液，注入到新的、無菌聚氯乙烯(PVC)或非PVC輸液袋中進行靜脈滴注。丟棄任何未用完的藥液。 本品在配制及滴注中不必使用特殊的不含二-（2-乙基已基）鄰苯二甲酸酯(DEHP)的輸液裝置，不建議在輸液管中接裝過濾器。 任何經血管使用的藥物，在溶液及容器可觀察的條件下，使用前都應以肉眼仔細檢查溶液中有無可見微粒和顏色改變。 穩定性：本品原包裝未開瓶在20℃-30℃溫度范圍內儲存到標簽上所注明的日期是穩定的。冰凍或冷藏都不會對產品的穩定性造成不良影響。 分散溶解后瓶中懸浮液的穩定性：本品分散溶解后應立刻使用，但如有需要而未能立即使用時，將含懸浮液的藥瓶放回原包裝中以避免光照并放在2℃-8℃冰箱內，最長可保存8小時。 分散溶解后輸液袋中懸浮液的穩定性：按要求配制的懸浮液從藥瓶中轉移到輸液袋后應立即使用。在室溫（20℃-25℃）和室內光照條件下輸液袋中懸浮液可保存8小時。 丟棄任何未用完的藥液。

由于開展臨床試驗的條件差異很大，試驗中所觀察到的藥物不良反應發生率不能與其他藥物的臨床試驗所見的不良反應發生率直接比較，也許無法反應實際治療中的不良反應發生率。 最常見的不良反應（≥20％）為脫發、中性粒細胞減少、感覺神經毒性、心電圖異常、疲勞/乏力、肌肉痛/關節痛、AST水平升高、堿性磷酸酶水平升高、貧血、惡心、感染和腹瀉。 1、臨床試驗的安全性總結 在歐美及中國轉移性乳腺癌患者使用本藥或紫杉醇注射液的隨機對照臨床試驗中發生的重要不良事件見表2。 表2 每三周給藥隨機對照臨床試驗中的重要不良事件發生率a。 全身各系統出現的不良事件： 全身各系統出現的不良事件: 血液學: 本品臨床試驗中報告了貧血、骨髓抑制、血小板減少、中性粒細胞減少和中性粒細胞減少伴發熱。中性粒細胞減少與給藥劑量相關且可恢復至正常。在轉移性乳腺癌患者的隨機對照臨床試驗中，注射用紫杉醇(白蛋白結合型)組給藥劑量為260 mg/m2，每3周給藥一次:紫杉醇注射液組給藥劑量為175 mg/m?,每3周給藥一一次。 歐美患者本品治療后中性粒細胞計數低于500/mm3 (4 級)發生率為9％，紫杉醇注射液組治療后4級中性粒細胞減少發生率為22％。中國患者本品治療后及紫杉醇注射液治療后4級中性粒細胞減少發生率均為7％。 感染: 念珠菌感染、注射部位感染、口腔念珠菌感染、呼吸道感染和肺炎是最常見的感染并發癥。<1％患者出現敗血癥和中性粒細胞減少性敗血癥。 過敏反應:本品臨床試驗中曾報告過敏反應。在歐美患者進行的隨機對照臨床試驗中，本品給藥當天有患者出現1級或2級過敏反應，表現為呼吸困難(發生率1％)，皮膚潮紅、低血壓、胸痛和心律不齊(發生率均<1％)。在中國進行的隨機對照臨床試驗中，3％患者在本品給藥當天出現1級或2級皮膚反應，表現為皮膚瘙癢、皮疹。尚無對紫杉醇或人血白蛋白有過敏史的患者使用本品的研究資料。 心血管系統:臨床試驗中曾報告心律失常、心動過緩、心跳驟停、充血性心力裒竭、水腫、左心室功能不全、室上性心動過速、心動過速、潮紅、低血壓、高血壓和房室傳導阻滯。在歐美轉移性乳腺癌患者隨機對照的臨床試驗中，5％患者在30分鐘給藥期間出現血壓下降，<1％患者出現心動過緩。在中國患者中有7％患者在給藥過程中出現血壓下降，<1％患者出現心動過緩。這些生命指征的改變通常無癥狀，既不需要特殊處理，也不需要終止治療。 在歐美患者中，約3％患者出現和本品單藥治療可能相關的重度心血管不良事件，包括心肌缺血/梗死、胸痛、心臟驟停、室上性心動過速、水腫、血栓、肺血栓栓塞、肺梗塞和高血壓。腦血管意外(中風)和短暫性腦缺血發作亦曾有報告。中國患者本品治療后出現重度心血管事件者<1％。 歐美患者治療前心電圖異常者常見。治療期間的心電圖異常通常無癥狀，與給藥劑量無關， 對治療無影響。全部患者中觀察到的心電圖異常占60％。治療前心電圖正常的患者中，有35％在治療期間出現心電圖改變。最常報告的心電圖改變為非特異性除極化異常、竇性心動過緩和竇性心動過速。在本品單藥治療轉移性乳腺癌的臨床試驗中，發生房室傳導阻滯的報告罕見。 呼吸系統:臨床試驗中曾報告咳嗽、呼吸困難、間質性肺炎、胸腔積液、肺栓塞、肺hm栓栓塞和輻射性肺炎。在歐美轉移性乳腺癌患者隨機對照臨床試驗中，報告出現呼吸困難者占12％、咳嗽者占7％、發生氣胸<1％。在中國轉移性乳腺癌患者的隨機對照臨床試驗中，本品治療后有2％患者出現咳嗽或呼吸困難。 神經系統:臨床試驗中曾報告感覺神經病變和感覺周圍神經病變。感覺神經病變的發生頻率與累積給藥劑量呈正相關。由于感覺神經毒性而終止治療的病例占全部患者的3％(7/229)。在24例(10％)出現3級外周感覺神經毒性患者中，14例在22天(中位數)后癥狀改善，其中10例患者降低劑量后繼續治療，2例退出治療。在10例未有記錄癥狀改善的患者中，4例因感覺神經病變而終止治療。 在中國進行的轉移性乳腺癌隨機對照臨床試驗中，注射用紫杉醇(白蛋白結合型)組有76％患者出現感覺神經毒性，其中7％(7/104)為3級。接受紫杉醇注射液的對照組患者中，有74％患者出現感覺神經毒性，6％為了級。注射用紫杉醇(白蛋白結合型)組出現3級感覺神經毒性的7例患者癥狀緩解時間為8~33天，其中1例患者由于感覺神經毒性退出治療，4例患者需要降低劑量。 在歐美患者及中國患者中均未發現4級感覺神經毒性。在歐美的對照試驗兩治療組中，各僅有1例2級運動神經毒性報告。 眼/眼睛疾患和視覺障礙:本品臨床試驗中報告了視力模糊、結膜炎、淚液分泌增多、角膜炎和眼/視覺干擾。在歐美患者進行的臨床研究中，眼/視覺不良反應占全部患者(N=366)的13％，重度占1％，癥狀包括角膜炎和視力模糊，見于接受超出臨床推薦劑量的患者(300 mg/m2或375 mg/m2的患者)，通常是可逆的。 在中國患者進行的本品I期臨床研究中，1例接受350mg/m2劑量的患者治療后出現一過性3級視力模糊/復視;在中國轉移性乳腺癌患者隨機對照臨床試驗中，4例(4％)患者報告出現輕度視力模糊，癥狀表現均為一過性，可自愈。 肌肉痛/關節痛:本品臨床試驗中曾報告關節痛、肌肉骨骼痛和肌肉痛。通常為一過性，在給藥后2~3天出現，幾天后可恢復。 皮膚反應: 本品臨床試驗中曾報告脫發、泛發皮疹、指甲改變、指甲色素沉著/變色和瘙癢。在歐美及中國的隨機對照臨床試驗中，本品治療后有8％歐美患者及26％中國患者報告出現皮疹;6％歐美患者及21％中國患者報告出現皮膚瘙癢。皮膚癥狀多在開始的幾個療力程用藥后2~3天出現，通常在數天后能自行緩解或僅需對癥處理。 肝功能:本品臨床試驗中曾報告堿性磷酸酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高和膽紅素升高。 本品治療組中14％的患者以及紫杉醇注射液組中10％的患者報告了3或4級的GGT水平升高。 腎功能:本品臨床試驗中曾報告肌酐升高。本品治療后有11％的歐美患者出現肌酐升高(1％為重度)。<1％中國患者給藥后出現輕度肌酐升高。未出現由于腎毒性而導致終止治療、減低劑量或推遲給藥。 胃腸道:本品臨床試驗中曾報告惡心/嘔吐、腹瀉和口腔粘膜炎。 其他臨床事件:本品臨床試驗中還曾報告脫水、體液潴留的代謝/營養不良反應;乏力、胸痛、水腫、疲勞、注射部位反應、嗜睡、發熱和全身不適的全身性不良反應。約10％歐美患者經本品治療后出現水腫，沒有重度水腫的報告。中國患者中則未見任何水腫病例的報告。 在981名使用本品單藥治療轉移性乳腺癌的患者中進行了一項后續分析，其中15％265歲，2％275歲。在≥65歲的患者中鼻衄、腹瀉、脫水、疲勞和外周性水腫的發生率更高。 2. 本品及其它紫杉醇制劑的上市后安全性總結除特別說明外，以下內容均指本品批準上市后出現的不良反應。由于這些不良反應為自發性報告，其報告來源的群體數量不明，因此無法可靠地推測這些不良反應的發生率或確定與藥物暴露之間的因果關系。部分情況下，接受紫杉醇注射液時所見到的重度不良事件也可能出現于接受本品治療的患者中。 血液學:本品用藥后有全血細胞減少的報告。 過敏反應:本品用藥后有重度過敏反應的報告。尚無對紫杉醇或人血白蛋白有過敏史的患者使用本品的研究資料。 心血管系統:本品用藥后有充血性心力衰竭、左心室功能障礙和房室傳導阻滯的報告。這些病例大部分既往使用過心臟毒性藥物，如蒽環類藥物，或有基礎心臟病史。 呼吸系統:接受本品治療的患者有肺炎、間質性肺炎和肺栓塞的報告，接受同步放療的患者有放射性肺炎的報告。對紫杉醇注射液安全性的持續監測過程中收到過肺纖維化的報告，并且可能會見于本品的治療。 神經系統:有報告顱神經麻痹、聲帶麻痹，以及自主神經病變導致的麻痹性腸梗阻。視覺障礙:文獻報道紫杉醇注射液導致視覺誘發電位異常，提示藥物可造成視神經持續性損傷。此異常也可能見于本品的治療。 囊樣黃斑水腫:經本品以及其他紫杉烷類藥物治療的患者，由于囊樣黃斑水腫( CME).導致的視力敏銳度減退的報告罕見(<1/1000例)。 CME在停止治療后應能恢復。 肝功能:紫杉醇注射液安全性持續流測過程中收到肝臟壞死和肝性腦病致死的報告，同一樣可能見于本品的治療。 胃腸道:本品治療后有腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎和缺血性結腸炎的報告。有報道表明，患者使用紫杉醇注射液單藥治療或聯合化療，即使同時輔用G-CSF,也可出現因中性粒細胞減少引起的小腸結腸炎(盲腸炎)。 注射部位反應:有報告出現本品滲漏。考慮到可能出現的藥液滲漏，建議在給藥過程中密切觀察注射部位的反應。 紫杉醇注射液安全性持續監測中，曾有如靜脈炎、蜂窩織炎、皮膚硬結、表皮脫落、壞死和纖維化的重度不良事件報告。注射部位反應可能在長時間滴注過程中出現，或在給藥后1周至10天才延遲出現。因注射部位出現血管滲漏而更換紫杉醇注射液給藥部位后，在原注射部位仍重新出現血管滲漏的情況(即“復發”)也有報告。 其他臨床事件:有患者報告本品用藥后出現皮膚反應，其中包括全身性皮疹、丘斑疹及紅斑。另外，有患者報告出現光敏反應、放療回憶現象，以及在某些曾使用過卡培他濱的患者中報告出現掌跖痛性紅斑。此外也有Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥的報告。 此外紫杉醇注射液安全性持續監測中還有結膜炎和致淚液分泌增多的報告。 意外接觸：尚未收到意外接觸本藥的報告。但富有文獻報道吸入紫杉醇后出現呼吸困難、胸痛、眼灼痛、咽痛和惡心。局部接觸可能會出現刺痛、燒灼感和局部紅腫。

血液學：骨髓抑制(主要是中性粒細胞減少)是劑量依賴性和劑量限制毒性。治療前如患者的外周中性粒細胞數低于1500/mm3,不應給藥。為監測患者在給藥期間可能出現的骨髓毒性，應定期進行外周血細胞計數檢查。在患者中性粒細胞數恢復至＞1500/mm3且血小板數＞100000/mm3時,可繼續給藥。治療期間如出現重度的中性粒細胞減少(低于500/mm3達7日或更長時間)，應在后續治療時降低給藥劑量(見[用法用量]）。 神經系統:使用本品后可出現周圍神經毒性。-~般1級或2級周圍神經毒性不需調整劑量，出現3級周圍神經毒性需要停止治療，直到恢復至2級或小于2級，并在后續治療中需降低用藥劑量(見(用法用量])。 肝功能異常:由于紫杉醇的暴露量和毒性可因肝功能異常而增加，對肝功能異常的患者進行本品治療時應謹慎。(見(用法用量] [注意事項]和[藥代動力學])。 肝功能異常患者的中毒(尤其是發生骨髓抑制)風險可能增加;應密切監測這些患者防止發展為嚴重骨髓抑制。不推薦總膽紅素>5xULN或AST>10xULN的患者使用本品。 重度超敏反應:發生重度的超敏反應罕見，包括非常罕見的致死性過敏反應事件。如果”患者接受本品治療曾發生重度超敏反應，則不應再次使用本品。 男性患者用藥:男性患省如接受本品治療，建議其在治療期間采取避孕措施。 人血白蛋白:本品含有源自人血的血清白蛋白，但由于對獻血者的嚴格篩選和生產過程中的嚴格質量控制，通過本品治療而感染病毒性疾病的風險極低，感染克雅綜合征(CJD)的理論風險也極低。至今為止未見有感染病毒或克雅病的病例報告。 對駕駛和機器操作能力的影響:疲勞、嗜睡和不適等不良事件可能會對駕駛和機器操作造成影響。

吸收 本品臨床藥代動力學研究顯示,以劑量范圍80mg/m2~375mg/m2(以mg/m2表述的劑量水平為本品中紫杉醇的合量)靜脈滴注30分鐘和180分鐘,給藥后血漿紫杉醇濃度呈雙相下降,初始的快速下下降代表藥物迅速分布到周邊室中,后期緩慢下降代表藥物的清除。 在80mg/m2-300mg/m2劑量范圍,曲線下面積(AUC)與給藥劑量成比例增加,但與靜脈給藥的時長無關。平均分布容積為632L/m2(歐美患者)及6621L/m32(中國患者)這一較大的分布容積顯示紫杉醇在血管外的分布廣泛及或與組織的結合。 以260mg/m3本品30分鐘靜脈給藥與以175mg/m2紫杉醇注射液3小時靜脈給藥對比的藥代動力學研究數據顯示,與紫杉醇注射液比較,本品的總清除率更高43％(歐美患者）及56％ (中國患者), 分布容積亦更高53％ (歐美患者)及112％ (中國患者)。血峰濃度和劑量校正后的血峰濃度的差異主要是由于兩種藥品使用的劑量和滴注速度不同所造成。兩種藥品的終末半衰期無顯著性差異。 分布 實體瘤患者使用本品后，紫杉醇均勻分布于血細胞和血漿，并與血漿蛋白高度結合，(94％)。一項患者自身對比研究顯示，本品給藥后患者血漿中未結合紫杉醇的比例56.2％)顯著高于溶液劑型的紫杉醇(2.3％)。造成這種現象的原因是，當總體給藥量相當時，本品與溶液型紫杉醇相比具有顯著更多的未結合紫杉醇。人血清蛋白與紫杉醇結合的體外實驗表明，當紫杉醇濃度為0.1 ~ 50 μg/ml時，西咪替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明不影響紫杉醇與血清蛋白結合。基于人群的藥代動力學分析，總分布容積約為1741 L;較大的分布容積提示紫杉醇存在廣泛的血管外分布和/或組織結合。 代謝 人肝微粒體和組織切片的體外實驗表明，紫杉醇主要由CYP2C8代謝為6a-羥基紫杉醇，以及由CYP3A4代謝為少量的3‘-p-羥基紫杉醇和6a-, 3‘-p-雙羥基紫杉醇。在體外，紫杉醇代謝為6a-羥基紫杉醇可被某些藥物抑制，例如酮康唑、維拉帕米、地西泮、奎尼丁、地塞米松、環孢素、替尼泊苷、依托泊苷、長春新堿，但要產生這種抑制作用的藥物濃度需超過正常治療劑量時體內的藥物濃度。舉丸酮、17a-炔雌醇、維甲酸和槲皮素(一種CYP2C8特異性抑制劑),在體外也可抑制6a羥基紫杉醇的形成。在體內，某些CYP2C8和/或CYP3A4的底物、誘導劑或抑制劑也可改變紫杉醇的藥代動力學參數。 在80 mg/m2~300 mg/m2 的臨床劑量范圍內，紫杉醇的平均總體清除率為13 Lh/m2至30 L/h/m2，平均終末相半衰期為13 小時至27小時。 排泄 本品260 mg/m2滴注30分鐘，累積尿液中回收的原型紫杉醇占4％，說明腎臟清除不是藥物排泄的主要途徑。少于總給藥量1％的藥物以代謝物形式經尿排泄，其代謝產物為6a-羥基紫杉醇和3*-p-羥基紫杉醇。經糞排泄的紫杉醇約占總給藥量的20％。 肝功能異常的影響 在晚期實體瘤患者中考察了本品給藥后肝功能異常對紫杉醇藥代動力學的影響。研究結果顯示輕度肝功能異常(總膽紅素>1xULN至≤1.5xULN，ASTS10xULN，n=8)對紫杉醇藥代動力學沒有具臨床意義的重要影響。中度(總膽紅素> 1.5xULN至S3xULN, AST<10XULN，n=7)或重度(總膽紅素>3xULN至S5xULN，n=5)肝功能異常患者中紫杉醇的最大消除率比正常肝功能(總膽紅素SULN, ASTSULN, n=130) 患者下降22％至26％，平均紫杉醇AUC增加約20％。參見[用法用量]。 紫杉醇的消除與總膽紅素呈負相關，與血清白蛋白呈正相關。藥代動力學/藥效學建模提示，在校正了本品暴露量后，肝功能(以基線白蛋白或總膽紅素水平為指標)與中性粒細胞減少癥之間無關聯性。參見(用法用量]。 腎功能不全的影響 在晚期實體瘤患者中考察了本品給藥后既存的輕度(肌酐清除率≥60至<90ml/min,n=61)或中度(肌酐清除率≥30至<60 ml/min，n=23)腎功能異常對紫杉醇藥代動力學的。影響。輕度至中度腎功能異常對紫杉醇的最大清除率及系統暴露量(AUC和Cmax不存在有臨床意義的重要影響。 對于重度腎功能異常的患者藥代動力學的數據不充分，對末期腎臟疾病的患者暫無數據。 在老年患者中的藥代動力學 分析了本品在年齡為24-85歲的人體藥代動力學，結果表明年齡并未顯著影響紫杉醇的最大清除速率和全身暴露量(AUC和Cmax)。 其他內在因素 本品的群體藥代動力學分析顯示體重(40 kg至143 kg)、體表面積(1.3 m2至2.4 m2)、性別、種族(亞洲 白種人)、年齡(24至85歲)以及實體瘤類型對紫杉醇的最大消除率和系統暴露量(AUC和Cmax) 不存在有臨床意義的重要影響。