必須由在肺動(dòng)脈高壓治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療，并對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
成人劑量
起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服 5mg 每日一次；如果耐受則可考慮調(diào)整為 10mg 每日一次。藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒(méi)有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過(guò)高于 10mg 每日一次劑量的研究。在開(kāi)始使用安立生坦治療前和治療的過(guò)程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)(見(jiàn)注意事項(xiàng)部分)。
育齡期女性
女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療。接受安立生坦治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試（見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)部分)。
已存在的肝損害
目前尚無(wú)關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒(méi)有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類(lèi)患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。
肝轉(zhuǎn)氨酶升高
其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開(kāi)始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5x ULN 或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2x ULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用安立生坦。
與環(huán)孢素 A 合用
與環(huán)孢素 A 合用時(shí)，安立生坦的劑量應(yīng)控制在 5 mg 每日一次以內(nèi)（見(jiàn)藥物相互作用、藥代動(dòng)力學(xué)部分）。

關(guān)鍵臨床研究的經(jīng)驗(yàn)
在 480 多名 PAH 患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了安立生坦的安全性。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得的藥物不良反應(yīng)（ADRs）按系統(tǒng)器官分類(lèi)和發(fā)生頻率總結(jié)如下。發(fā)生頻率已經(jīng)過(guò)安慰劑校正，定義為常見(jiàn)（≥1/100，<1/10）和不常見(jiàn)（≥1/1000，<1/100）。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是基于臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)分類(lèi)的，并非一定能反映正常臨床實(shí)踐中的不良事件發(fā)生頻率。
血液和淋巴系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：貧血（血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降）
免疫系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)：過(guò)敏（如血管性水腫、皮疹）
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：頭痛
心臟異常
常見(jiàn)：心悸
血管功能異常
常見(jiàn)：潮紅
呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常
常見(jiàn)：鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎
在使用安立生坦治療期間，鼻充血的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性。
胃腸系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：腹痛、便秘
全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng)
常見(jiàn)：液體潴留、外周性水腫
長(zhǎng)期臨床研究的經(jīng)驗(yàn)
在 500 多名 PAH 患者中評(píng)價(jià)了安立生坦的長(zhǎng)期安全性（>3 個(gè)月）。根據(jù)非安慰劑對(duì)照
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定的藥物不良反應(yīng)如下。反應(yīng)頻率定義為非常常見(jiàn)（≥1/10）和常見(jiàn)（≥1/100,
<1/10）。
血液和淋巴系統(tǒng)異常
非常常見(jiàn)：貧血（血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降）
免疫系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：過(guò)敏（包括藥物過(guò)敏）
神經(jīng)系統(tǒng)異常
非常常見(jiàn)：眩暈、頭痛
心臟異常
非常常見(jiàn)：心悸
血管功能異常
非常常見(jiàn)：潮紅（包括潮熱）
呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常
非常常見(jiàn)：鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎、呼吸困難（活動(dòng)時(shí)呼吸困難）
胃腸系統(tǒng)異常
非常常見(jiàn)：腹痛（包括上腹痛和下腹痛）、惡心
常見(jiàn)：嘔吐、便秘
皮膚及皮下組織類(lèi)異常
常見(jiàn)：皮疹（紅斑性發(fā)疹、周身皮疹、斑狀皮疹、丘疹樣皮疹、皮疹瘙癢）
全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng)
非常常見(jiàn)：疲勞、液體潴留（包括體液超負(fù)荷）、外周性水腫
常見(jiàn)：虛弱
眼器官異常
常見(jiàn)：視覺(jué)損害（包括視物模糊）
上市后經(jīng)驗(yàn)
除了在臨床研究中確定的不良反應(yīng)外，在批準(zhǔn)后的使用階段確定了下列不良反應(yīng)。由于這些事件是自發(fā)報(bào)告的，來(lái)自于規(guī)模大小不詳?shù)娜巳海虼藷o(wú)法估計(jì)其發(fā)生頻率。
血液及淋巴系統(tǒng)異常
未知：需要輸血的貧血
心臟異常
未知：心力衰竭（與液體潴留有關(guān)）
肝膽異常
常見(jiàn)：肝轉(zhuǎn)移酶升高
未知：肝損傷，自身免疫性肝炎
在使用安立生坦治療過(guò)程中，有報(bào)道發(fā)生自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎加重）和原因不明的肝損傷。
血管異常
未知：低血壓

在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15mg/kg/day 以及在兔子≥7 mg/kg/day 時(shí)有致畸作用；目前沒(méi)有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類(lèi)作用。目前沒(méi)有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用安立
生坦的數(shù)據(jù)。
安立生坦禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過(guò)程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。
對(duì)于有生育能力的女性，在開(kāi)始治療前必須排除妊娠，并且在治療過(guò)程中以及治療后1 個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕，并建議用藥期間，每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直至停止治療后 4 周。
特發(fā)性肺纖維化（IPF）
特發(fā)性肺纖維化（IPF）伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。
重度肝功能損害
對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過(guò)敏者禁用。

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療，并對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方本品之前應(yīng)當(dāng)閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)，并告知患者服用本品的注意事項(xiàng)。
開(kāi)始本品治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)（給患者部分）。
尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡本品治療WHO I 級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。
尚未在WHO IV 級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。
育齡婦女：在開(kāi)始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊
娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。在治療過(guò)程中以及治療后 1 個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕。如在服用本品期間或停藥后 30 天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。
潛在的肝臟損害
應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）可見(jiàn)肝酶升高。 在開(kāi)始安立生坦治療前應(yīng)評(píng)估肝功能，如果轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALT 或谷草轉(zhuǎn)氨酶，AST）大于正常值上限的 3 倍，則不推薦使用安立生坦。
對(duì)于患有臨床意義的右心衰竭、既往患有肝臟疾病、既往轉(zhuǎn)氨酶升高或合并用藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，安立生坦治療中可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶。
建議監(jiān)測(cè)患者的肝損傷體征，必要時(shí)每月監(jiān)測(cè) ALT 和 AST。如果患者發(fā)生持續(xù)、原因不明且有臨床意義的 ALT 和/或 AST 升高，或者 ALT 和/或 AST 的升高伴有肝損傷體征或癥狀（例如，黃疸），應(yīng)停止安立生坦治療。
如果患者無(wú)肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后，可考慮重新使用安立生坦。
已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）
患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。已報(bào)告多例使用安立生坦時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎（包括可能的基礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重）和肝損傷，尚不清楚安立生坦在這些事件中的作用。
因此，當(dāng)單獨(dú)使用安立生坦或與其他已知與肝損傷有關(guān)的藥品合用時(shí)，應(yīng)臨床上觀察肝損傷的癥狀并慎重使用，因?yàn)樯胁磺宄擦⑸古c這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者在開(kāi)始安立生坦治療前和治療過(guò)程中，應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現(xiàn)肝炎體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化，應(yīng)停用安立生坦。
血液學(xué)改變
在應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（包括安立生坦）后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積下降，也有一些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開(kāi)始安立生坦治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期 12 周的安慰劑對(duì)照研究中，接受安立生坦治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降 0.8g/dL。在 3 期關(guān)鍵臨床研究
的長(zhǎng)期開(kāi)放延長(zhǎng)研究，為期 4 年安立生坦治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下降 0.9 ~ 1.2 g/dL。有 7％接受安立生坦治療的患者（其中 10％的患者每日劑量為 10mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15％，并且絕對(duì)值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有 4％的患者發(fā)生此類(lèi)情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
應(yīng)在開(kāi)始安立生坦治療前、開(kāi)始治療后第 1 個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。
如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用安立生坦治療。如果患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止安立生坦治療。
液體潴留
外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類(lèi)藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受 5 或 10mg 安立生坦治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見(jiàn)不良反應(yīng)部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度。
此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用安立生坦治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告。患者需要使用利尿劑、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹枰≡褐委煛Ｈ绻颊咧俺霈F(xiàn)過(guò)體液超負(fù)荷，則應(yīng)在使用安立生坦之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床處理。
如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開(kāi)展進(jìn)一步的評(píng)估以明確病因（如安立生坦或潛在心衰），在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷安立生坦治療。
精子計(jì)數(shù)下降
為期 6 個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評(píng)估了藥物對(duì)睪丸功能的影響，受試者為 25 名患有 WHO 功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療 3 或 6 個(gè)月后，有 25％的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少 50％。其中一名患者在 3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后 6 周的 2 次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。
停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在 22 名完成 6 個(gè)月治療的患者中，
精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒(méi)有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。
根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)（見(jiàn)藥理毒理部分），不能排除如安立生坦類(lèi)的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。
肺靜脈閉塞性疾病
如果患者在接受血管擴(kuò)張藥（如內(nèi)皮素受體拮抗劑）治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水
腫，則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性，如確診，應(yīng)停用本品。
輔料：
本品含有乳糖，有罕見(jiàn)的半乳糖耐受遺傳問(wèn)題，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障
礙的患者不要服用此藥。

妊娠患者
安立生坦禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過(guò)程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。（見(jiàn)禁忌部分）。
哺乳母親
目前還不清楚安立生坦是否會(huì)隨著乳汁進(jìn)行分泌。不推薦在服用安立生坦的時(shí)候進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。一項(xiàng)在大鼠中開(kāi)展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠喂食安立生坦會(huì)導(dǎo)致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），并且會(huì)影響小鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量）。
所檢測(cè)出的劑量分別為人類(lèi)最大口服劑量（10mg）的 17、51 和 170 倍（分別為低、中、高
劑量），單位為 mg/mm2
。

體外研究
用人類(lèi)肝臟組織進(jìn)行的研究表明，安立生坦由 CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S 以及 1A3S 進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）的底物，同時(shí)也是 P-gp 的底物（而非抑制劑）。
體內(nèi)研究
安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變：
˙ 酮康唑
˙ 奧美拉唑
˙ 昔多芬
˙ 西地那非或他達(dá)拉非
˙ 利福平
聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變：
˙ 華法令
˙ 地高辛
˙ 昔多芬
˙ 西地那非或他達(dá)拉非
˙ 乙炔雌二醇/炔諾酮
˙ 環(huán)孢素 A
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，10mg 安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會(huì)對(duì)復(fù)合口服避孕藥（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，安立生坦預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)雌激素或黃體酮類(lèi)避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。
與環(huán)孢素 A（P-gp 和 OATP 的抑制劑）合用后，安立生坦在健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)血藥濃度提高 2 倍。因此，如果與環(huán)孢素 A 合用，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在 5mg 每天一次以內(nèi)（見(jiàn)用法用量 部分）。未觀察到安立生坦對(duì)環(huán)孢素 A 的暴露產(chǎn)生有臨床意義的影響（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)部分）。
健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP 的抑制劑，CYP3A 和 2C19 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，P-gp 和 UGTs 的誘導(dǎo)劑）后，安立生坦的暴露量一過(guò)性升高（約 2 倍）。然而，在用藥后第 7 天，利福平的穩(wěn)定給藥對(duì)安立生坦的暴露量無(wú)臨床相關(guān)影響。因此，與利福平合用時(shí)，無(wú)須調(diào)整安立生坦的給藥劑量（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)部分）。

藥理作用
內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和 ETB）共同調(diào)節(jié) ET-1 在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ETA 的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB 的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除 ET-1。
在患有肺動(dòng)脈高壓的患者中，血漿 ET-1 的濃度增高了 10 倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中 ET-1 和 ET-1mRNA 濃度增加 9 倍，主要集中在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示 ET-1 可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和進(jìn)展中起重要作用。
安立生坦是一種與 ETA高度結(jié)合(Ki=0.011 nM)的受體拮抗劑，與 ETB相比對(duì) ETA有高選擇性（>4000-倍），有關(guān)對(duì) ETA 高選擇性的臨床影響未知。
在一項(xiàng)隨機(jī)、陽(yáng)性和安慰劑對(duì)照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用安立生坦 10mg 每日一次，然后增至每日一次服用 40mg；第二組先服用安慰劑，然后改為每日一次服用 400mg 莫西沙星；第三組僅服用安慰劑。安立生坦 10mg 每日一次對(duì) QTc間期未見(jiàn)明顯影響。安立生坦 40mg 則會(huì)延長(zhǎng)平均 QTc，Tmax 為 5ms，95％可信區(qū)間上限
為 9ms。對(duì)于那些每日服用安立生坦 5-10mg、并且沒(méi)有同時(shí)使用代謝抑制劑的患者，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)明顯的 QTc 延長(zhǎng)。
毒理研究
遺傳毒性：
安立生坦人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性， Ames 試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)（DNA合成檢測(cè)法）結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
嚙齒類(lèi)動(dòng)物長(zhǎng)期給予內(nèi)皮素受體拮抗劑可能會(huì)導(dǎo)致睪丸小管萎縮和生育力受損。
大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥10 mg/kg/天[人最大推薦劑量（MRHD）的 8 倍）兩年，可見(jiàn)睪丸小管變性；小鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD 的 28 倍）兩年，可見(jiàn)睪丸損害發(fā)病率升高。在生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD的236倍），可見(jiàn)對(duì)精子計(jì)數(shù)、精子形態(tài)、交配能力和生育力的影響；安立生坦>10 mg/kg/天時(shí)，未見(jiàn)對(duì)
生育力明顯影響，可見(jiàn)對(duì)精子的影響以及睪丸組織病理改變。
大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予安立生坦可導(dǎo)致新生鼠生存率下降（中高劑量），并且影響新生鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量），按照體表面積推算，低、中、高劑量分別為臨床最大口服劑量（10mg）的 17、51 和 170 倍。
致癌性：
為期達(dá)兩年的經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)，大鼠給藥初始劑量為 10、30 和 60mg/kg/天，按照體表面積推算，為 MRHD 的 8-48 倍；小鼠給藥初始劑量為 50、150、和 250mg/kg/天，為MRHD 的 28-140 倍。在大鼠，因其對(duì)生存率的影響，中高劑量在第 51 周時(shí)分別將劑量降為 20 和 40mg/kg/天，高劑量組雄性和雌性分別在第 69 和第 93 周時(shí)停藥。雄性大鼠中劑量
組皮膚/皮下良性基底細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的合并發(fā)生率（高劑量組不納入分析）、高劑量組雄性動(dòng)物乳腺纖維腺瘤發(fā)生率升高。在小鼠，高劑量組在第 39 周時(shí)劑量降至 150 mg/kg/天，并在第 96 周（雄性）或第 76 周（雌性）時(shí)停藥。小鼠各給藥組未見(jiàn)與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)
安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)是與劑量成比例的。目前對(duì)安立生坦的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后 2 小時(shí)左右。進(jìn)食不會(huì)影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是 P-gp 的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99％）。安立生坦的清除主
要通過(guò)非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對(duì)貢獻(xiàn)目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的 AUC 約占母體 AUC 的 4％。在體內(nèi) S-安立生坦向 R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。安立生坦在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者的平均口服清除率分別為 38 mL/min 和19 mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為 15 小時(shí)，但穩(wěn)態(tài)時(shí)安立生坦的平均谷濃度約為平
均峰濃度的 15％，而在長(zhǎng)期每日給藥后的累積因子約為 1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為 9 小時(shí)。
體外數(shù)據(jù)表明濃度不超過(guò) 300 μM 的安立生坦不會(huì)顯著抑制 UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7 和細(xì)胞色素 P450 酶 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 的活性。此外，體外研究還表明濃度不超過(guò) 100 μM 的安立生坦不會(huì)抑制 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌受體蛋白（BCRP）、多藥耐藥蛋白同工型-2 (MRP2)或膽鹽輸出泵（BSEP），另外還顯示安立生坦對(duì) OATP1B3 和牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）有弱體外抑制作用，IC50 值分別為 47 μM、45 μM 和 100 μM。而且，安立生坦不會(huì)誘導(dǎo) MRP2、P-gp 和 BESP。 根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)期臨床相關(guān)濃度的安立生坦對(duì)通過(guò) BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3或 NTCP 的體外轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎無(wú)影響。
在健康受試者中研究了環(huán)孢素 A 重復(fù)給藥（100 – 150 mg 每日兩次）對(duì)安立生坦穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（5mg 每日一次）的影響，和安立生坦重復(fù)給藥（5mg 每日一次）對(duì)環(huán)孢素 A 穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（100 – 150 mg 每日兩次）的影響。安立生坦的 Cmax 和 AUC(0–τ)在多次給予環(huán)孢素 A 后均增加（分別為 48％和 121％）。基于這些變化，當(dāng)環(huán)孢素 A 與安立生坦合用時(shí)，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在 5mg 每日一次以內(nèi)（見(jiàn)用法用量部分）。但是，重復(fù)給予安立生坦對(duì)環(huán)孢素 A 的暴露沒(méi)有臨床相關(guān)影響，因此合用時(shí)環(huán)孢素 A 的劑量無(wú)需調(diào)整。
在健康受試者中研究了利福平（600mg 每日一次）急性和重復(fù)給藥對(duì)安立生坦（10mg
每日一次）穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在利福平初始給藥階段，安立生坦的 AUC(0– τ)出現(xiàn)一過(guò)性升高（第一次和第二次給予利福平后分別增加 87％和 79％）。但是，利福平給藥
7 天后對(duì)安立生坦的暴露就不再有任何臨床相關(guān)影響。因此安立生坦與利福平合用時(shí)無(wú)
需調(diào)整劑量。
特殊人群
腎功能損害
腎功能損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響：已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動(dòng)力學(xué)方法在肌酐清除率介于 20 到 150mL/min 的肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。輕到中度腎功能損害對(duì)安立生坦的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無(wú)需進(jìn)行安立生坦劑量調(diào)整。目前尚無(wú)安立生坦在重度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，重度腎功能受損患者（肌
酐清除率<30 mL/min）應(yīng)慎用本品。
目前尚無(wú)關(guān)于血液透析對(duì)安立生坦分布的研究。
肝臟損害
目前尚無(wú)關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒(méi)有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類(lèi)患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。
肝轉(zhuǎn)氨酶升高
其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開(kāi)始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5x ULN 或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2x ULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用安立生坦。基于采用臨床試驗(yàn)中接受安立生坦治療患者數(shù)據(jù)而建立的最終群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過(guò)評(píng)價(jià)總膽紅素可以發(fā)現(xiàn)安立生坦 CL/F 和肝功能之間有顯著關(guān)系。但是，總膽紅素的改變
量卻相對(duì)較小。