開始劑量：一開始治療就應(yīng)由對(duì)慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。 本品應(yīng)口服，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水。通常成人每日一次。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。 不能吞咽片劑的病人（兒童），可以將片劑分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時(shí)，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入（見孕婦和哺乳期婦女），接觸打開的膠囊后應(yīng)立即洗手。 --CML病人的治療劑量 成人 對(duì)慢性期患者的推薦劑量為400毫克／日，對(duì)急變期和加速期患者為600毫克／日。 只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。 如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400毫克／日增加到600毫克／日，或從600毫克／日增加到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。 3歲以上兒童及青少年 到目前為止，兒童患者的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260mg/m2(最大劑量：400mg)、加速期和急變期340mg/m2(最大劑量：600mg)，制訂兒童患者的每日推薦劑量，計(jì)算所得劑量一般應(yīng)接近或在100mg左右， 12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)盡可能接近或在50mg左右。尚無3歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn)。 --GIST病人的治療劑量 對(duì)不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者, 本品的推薦劑量為400毫克/日。 在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400毫克／日增加到600毫克／日。 治療時(shí)間： 對(duì)于GIST病人，本品應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。 下列情況中必須調(diào)整劑量： 如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。 嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整： 如膽紅素升高﹥正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高＞正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克；兒童和青少年從260mg/m2減少到200 mg/m2或從340 mg/m2減少到260 mg/m2。 中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整： 加速期或急變期（起始劑量600毫克／日或兒童和青少年340mg／m2／日）：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少（中性粒細(xì)胞＜0.5×109／L和／或血小板＜10×109／L），應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)（抽取骨髓或活檢），如果血細(xì)胞減少癥是由白血病引起的，建議劑量減少到400毫克／日或兒童和青少年260mg／m2／日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300毫克／日或兒童和青少年200mg／m2／日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1.0×109／L和血小板≥20×109／L。再用時(shí)劑量為300毫克／日或兒童和青少年200mg／m2／日。 CML慢性期及GIST患者（起始劑量400毫克／日或兒童和青少年260mg／m2／日）：當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.0×109／L和／或血小板＜50×109／L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400毫克/日或兒童和青少年260mg／m2／日，如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值，治療中斷后的重新治療劑量減至300mg／日或兒童和青少年200mg／m2／日。 肝功能衰竭患者的劑量： 肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可能升高。由于目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，故無法提出劑量調(diào)整的建議。肝功能受損患者應(yīng)慎用本品，嚴(yán)重肝功能衰竭患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡危險(xiǎn)-效益比后，再使用本品。 腎功能衰竭和老年患者的劑量： 已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進(jìn)行過臨床試驗(yàn)，故無法提出劑量調(diào)整的建議。

多數(shù)患者在服用本品期間會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)屬輕到中度。考慮到疾病本身也會(huì)產(chǎn)生癥狀，常難以明確它們的因果關(guān)系。 在CML的臨床試驗(yàn)過程中，因藥物相關(guān)的不良反應(yīng)而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢性期患者中僅占1％，加速期中約占2％，急變期占5％。 在GIST臨床試驗(yàn)中，因藥物相關(guān)的不良事件而停藥者占3.4％。 CML和GIST病人發(fā)生的不良反應(yīng)相似，只有兩種例外：GIST病人發(fā)生骨髓抑制較少，腫瘤內(nèi)出血僅在GIST病人中觀察到（見 [注意事項(xiàng)]）。 在CML和GIST病人中，最常見報(bào)告的與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心（50~60％），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。 所有研究中均報(bào)告有浮腫和水潴留，發(fā)生率分別為47~59％和7~13％,其中嚴(yán)重者分別為1~3％和1~2％。大多數(shù)患者的浮腫表現(xiàn)為眶周和下肢浮腫。曾有青光眼的個(gè)別報(bào)告，與水潴留有關(guān)。也有胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的報(bào)告。這些事件通常可采用暫停使用本品、使用利尿劑或給予其它支持治療而得以緩解。但是個(gè)別患者情況嚴(yán)重，甚至威脅生命。有1例急變期患者因并發(fā)胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的復(fù)雜臨床情況而死亡。這些不良事件的發(fā)生率與劑量有一定關(guān)系，多見于劑量>600mg/天時(shí)。 當(dāng)伊馬替尼與高劑量的化療藥聯(lián)合使用時(shí)，可發(fā)生一過性的肝毒性，如轉(zhuǎn)氨酶升高及高膽紅素血癥。 按系統(tǒng)器官分類及發(fā)生的頻度，將不只是發(fā)生于個(gè)別患者的不良反應(yīng)在下面列出。 發(fā)生率的定義（CIOMS分類法）為：很常見：＞10％；常見：＞1％≤10％；不常見：＞0.1％≤1％；罕見：＞0.01％≤0.1％；非常罕見≤0.01％。 全身性異常 很常見：周圍浮腫（56％）、疲勞（15％）。 常見：水潴留、發(fā)熱、疲勞、畏寒 不常見：不適、出血 罕見：全身水腫 傳染病/感染 不常見：敗血癥、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹和上呼吸道感染和胃腸炎 血液與淋巴系統(tǒng)異常 很常見：中性粒細(xì)胞減少（14％）、血小板減少（14％）和貧血（11％） 常見：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 不常見：全血細(xì)胞減少、骨髓抑制 代謝和營養(yǎng)失衡 常見：食欲不振、體重增加、淋巴細(xì)胞減少、NK細(xì)胞降低 不常見：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風(fēng)、低磷酸鹽血癥、體重減輕 罕見：高鉀血癥，低鈉血癥 精神異常 不常見：抑郁、焦慮、性欲降低 罕見：意識(shí)模糊 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見：頭痛（11％） 常見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、失眠 不常見：腦溢血、暈厥、周圍神經(jīng)病變、感覺減退、嗜唾、偏頭痛、 記憶損害 罕見：腦水腫、顱內(nèi)壓增高、驚厥 眼部異常 常見：結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊 不常見：眼刺激癥狀、結(jié)膜下出血、眼干、眶周浮腫 罕見：黃斑水腫、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、玻璃體出血、青光眼 耳和迷路異常 不常見：頭暈、耳鳴 心臟異常 不常見：心力衰竭、肺水腫、心動(dòng)過速。 罕見：心包積液、心包炎、心包填塞 血管異常 不常見：血腫、高血壓、低血壓、潮紅、四肢發(fā)冷 罕見：血栓/栓塞 非常罕見：過敏性休克 呼吸道、胸和縱隔異常 常見：鼻衄、呼吸困難 不常見：胸腔積液、咳嗽、咽喉痛、急性呼吸衰竭 罕見：肺纖維變性、間質(zhì)性肺炎 消化系統(tǒng)異常 很常見：惡心（51％）、嘔吐（25％）、腹瀉（25％）、消化不良（13％）、 腹痛（14％） 常見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道反流、口腔潰瘍 不常見：胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、嗝逆、口干 罕見：結(jié)腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死、胃腸穿孔、胰腺炎 肝膽系統(tǒng)異常 常見：肝酶升高 不常見：黃疸、肝炎、高膽紅素血癥 罕見：肝衰竭 非常罕見：肝壞死 皮膚和皮下組織異常 很常見：周身浮腫（32％）、皮炎/濕疹/皮疹（26％） 常見：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、毛發(fā)稀少、盜汗 不常見：瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過敏反應(yīng)、紫癜、脫發(fā)、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎和大皰疹 罕見：血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、Stevens-Johnson綜合征、急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞皮病（Sweet 綜合征） 骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常 很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣（36％）、骨骼肌肉痛（14％）。 常見：關(guān)節(jié)腫脹 不常見：坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)肌肉僵硬 罕見：無血管性壞死/髖關(guān)節(jié)壞死 腎和泌尿系統(tǒng)異常 不常見：腎衰、腎區(qū)痛、尿頻、血尿 生殖系統(tǒng)和乳房異常 不常見：男性乳房女性化、乳房增大、陰囊水腫、月經(jīng)過多、乳頭疼痛、性功能障礙 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有晚期病人、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重白細(xì)胞減少癥和患有其它嚴(yán)重疾病患者死亡的病例。 已有由胃腸道穿孔而引起死亡的報(bào)道。 已有由肝壞死引起死亡的報(bào)道。 不良反應(yīng)的其他情況 有些患者眼睛會(huì)稍有一點(diǎn)水腫,有一段時(shí)間胃口不太好,大便次數(shù)增多,這些都是正常反應(yīng)不必緊張。 有的慢粒患者服用格列衛(wèi)后應(yīng)為食欲增加而體重增加，這不需要緊張，只要確定不是體液潴留即可放心。體液潴留特別容易發(fā)生在老年病人或者有心臟基礎(chǔ)病變的人身上。 對(duì)肝腎可能會(huì)產(chǎn)生損傷，應(yīng)該定期做肝功能腎功能檢查，也可以服用一些護(hù)肝藥（如肝泰樂）。吃藥的同時(shí)在吃保肝的藥,肝膽方面的醫(yī)生說一般肝功能正常就別吃太多的藥,預(yù)防性的保肝可以吃適量的糖加上多種維生素比如善存片,施爾康就可以了。(攝入多種維生素對(duì)身體有很大益處)。 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有研究均報(bào)告有血細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞和血小板減少，以>750毫克/日的大劑量時(shí)發(fā)生率為高（I期研究），然而血細(xì)胞減少的發(fā)生率也明顯取決于疾病分期，3或4度的中性粒細(xì)胞減少（ANC＜1.0×109／L）和血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜50×109／L），在急變期和加速期發(fā)生率較CML慢性期（14％中性粒細(xì)胞減少和7％血小板減少）高4和6倍（中性粒細(xì)胞減少和血小板減少分別為58~62％和42~58％）。相比之下在慢性期分別只有14％和7％，前者為后者的2~3倍。CML慢性期病人中4度中性粒細(xì)胞減少（ANC＜0.5×109／L）和血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜10×109／L）的發(fā)生率分別只有2％和1％。中性粒細(xì)胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間分別為2~3周和3~4周。對(duì)于這類事件，一般情況下可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅個(gè)別病例需為此而長期停藥。在兒科CML患兒中，多數(shù)毒性反應(yīng)為3級(jí)和4級(jí)，包括有中性粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥和貧血。這些癥狀通常發(fā)生在首次治療的前幾個(gè)月內(nèi)。 在GIST病人，出現(xiàn)3級(jí)和4級(jí)貧血的發(fā)生率分別為3.4％和0.7％，這些病人中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內(nèi)出血有關(guān)。3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為4.1％和3.4％，而3級(jí)血小板減少的發(fā)生率為0.7％，沒有病人發(fā)生4級(jí)血小板減少。全血細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低主要發(fā)生在治療的最初6周，以后細(xì)胞計(jì)數(shù)保持相對(duì)穩(wěn)定。 顯著的轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高不常見（＜4％病例），其能夠通過減量或停藥（中位數(shù)持續(xù)時(shí)間約為一周）來緩解，只有不到0.5％患者因肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常而長期停藥。有1例加速期CML患者死于急性肝功能衰竭，但不能排除大劑量對(duì)乙酰氨基酚與甲磺酸伊馬替尼的藥物相互作用的結(jié)果（見[藥物相互作用]和[注意事項(xiàng)]）。 偶見血堿性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脫氫酶升高。

甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2－3個(gè)月查一次）。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量（見[用法用量]）。 開始治療前應(yīng)檢查肝功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶），隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會(huì)增加，肝功損害者慎用本品。嚴(yán)重肝功能衰竭者在認(rèn)真進(jìn)行危險(xiǎn)-效益比評(píng)估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼（見[用法用量]）。應(yīng)謹(jǐn)記GIST患者可能有肝轉(zhuǎn)移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規(guī)服用對(duì)乙酰氨基酚治療發(fā)熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準(zhǔn)確的死因目前尚不知，同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和對(duì)乙酰氨基酚時(shí)需謹(jǐn)慎（見[藥物相互作用]）。 同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導(dǎo)劑（見[藥物相互作用]）可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險(xiǎn)。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。 大約有1~2％服用本品的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留（胸水、浮腫、肺水腫和腹水）,因此建議定期監(jiān)測體重, 應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)體重的增加，必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛Ｌ貏e是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識(shí)別的水腫。 水潴留可以加重或?qū)е滦乃ィ壳吧袩o嚴(yán)重心衰病人（按紐約心臟學(xué)會(huì)分類法的Ⅲ～Ⅳ級(jí)）臨床應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)這些患者用本品要謹(jǐn)慎，青光眼的患者也應(yīng)慎用（見[不良反應(yīng)]）。 在嗜酸細(xì)胞增多癥（HES）及患有心臟病患者中，有個(gè)例報(bào)道發(fā)生心源性休克/左心室功能異常與伊馬替尼的初始治療有關(guān)。據(jù)報(bào)道，通過給予類固醇全身給藥治療，循環(huán)支持及暫停伊馬替尼，該癥狀是可逆的。骨髓增生異常/骨髓增生疾病也許與高的嗜酸細(xì)胞水平有關(guān)。對(duì)患有HES/CEL以及伴有高嗜酸細(xì)胞水平的，需進(jìn)行超聲心動(dòng)檢測及監(jiān)測血漿肌鈣蛋白，如果任一指標(biāo)是異常的，在初期使用伊馬替尼治療時(shí)應(yīng)考慮使用類固醇全身給藥（1-2mg/kg）進(jìn)行預(yù)防治療，連續(xù)使用1-2周。 在GIST臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有8例病人（5.4％）出現(xiàn)胃腸道出血和4例病人（2.7％）出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類病人的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應(yīng)監(jiān)測病人的胃腸道癥狀。 當(dāng)伊馬替尼與高劑量的化療藥聯(lián)合使用時(shí)，可發(fā)生一過性的肝毒性，如轉(zhuǎn)氨酶升高及高膽紅素血癥，因此在伊馬替尼與化療藥聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)檢測肝功能并了解有關(guān)的與肝功能相關(guān)的不良反應(yīng)（見[不良反應(yīng)]）。 在格列衛(wèi)ò治療期間，對(duì)甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時(shí)，有甲狀腺功能減退的報(bào)道，在這類患者中應(yīng)監(jiān)測其TSH水平。 有關(guān)本藥安全性和有效性的長期臨床資料尚有限。 臨床前研究表明，甲磺酸伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過研究。 對(duì)駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響 尚無有關(guān)對(duì)駕駛員或機(jī)器操縱者能力可能發(fā)生影響的信息和資料。該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當(dāng)患者開車或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。

可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物 CYP3A4抑制劑：健康受試者同時(shí)服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）后，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加（平均最高血漿濃度（Cmax）和伊馬替尼曲線下面積（AUC）可分別增加26％和40％，尚無與其它CYP3A4抑制劑（如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素）同時(shí)服用的經(jīng)驗(yàn)。 CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍（90％可信區(qū)間=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分別下降54％、68％和74％。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)給予苯妥英藥物后，甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導(dǎo)致療效減低。其它誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥和含有St John麥汁浸膏制劑等，可能有類似問題，因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)服用。 甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度 甲磺酸伊馬替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應(yīng)謹(jǐn)記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG－CoA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。因此當(dāng)同時(shí)服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環(huán)孢素、匹莫齊特）時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時(shí)服用時(shí)，有可能增加系統(tǒng)對(duì)CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。 甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同時(shí)服用華法令后可見到凝血酶原時(shí)間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時(shí)，若同時(shí)在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間。 應(yīng)警告病人避免使用含有對(duì)乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥。

體征和癥狀:劑量超過800毫克/日的經(jīng)驗(yàn)有限，也無劑量過量的病例報(bào)告。若發(fā)生過量，應(yīng)密切觀察病人，并給予適當(dāng)?shù)闹С种委煛?臨床試驗(yàn) 慢性髓性白血病臨床研究 對(duì)費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病急變期（髓性原始細(xì)胞危象）、加速期和經(jīng)α-干擾素治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三項(xiàng)開放、非對(duì)照性的II期臨床研究。 在一項(xiàng)大規(guī)模、開放、對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)中，病人為新診斷的費(fèi)城染色體陽性的慢性白血病（費(fèi)城 CML）。對(duì)兒童和青少年的治療在兩項(xiàng)I期研究中進(jìn)行。臨床研究病例中，38％-40％患者的年齡≥60歲，10～12％≥70歲。 新診斷的慢性期：一項(xiàng)在之前6個(gè)月內(nèi)首次診斷為CML的1106名患者入組的III期臨床試驗(yàn)中，比較甲磺酸伊馬替尼400毫克/天和α-干擾素（INF）5百萬IU/m2/天 阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的療效。80％的病人在服用試驗(yàn)藥物前曾接受羥基脲的治療，在試驗(yàn)的最初6個(gè)月，50％服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75％服用IFN-Ara-C的病人也同時(shí)繼續(xù)服用羥基脲（平均分別為15和30天）。 在12個(gè)月后的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN-Ara-C組的完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）分別為94.4％和54.6％，主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)為82.6％和20.3％，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)為67.8％和7.4％。 采用經(jīng)驗(yàn)證的FACT-BRM問卷評(píng)價(jià)生活質(zhì)量, 甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評(píng)分均高于 IFN-Ara-C 組,生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明,接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。 a-干擾素治療失敗的慢性期患者：（532例，起始劑量400毫克，每日一次）60％的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，42％獲得了完全緩解，93％獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。 加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。結(jié)果70％患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)，28％患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，25％患者獲得主要的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（即分裂中費(fèi)城染色體陽性細(xì)胞減少到＜35％）18％獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析，發(fā)現(xiàn)400毫克和600毫克劑量組之間無明顯差異，但600毫克劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時(shí)間更長。本研究中，600毫克劑量組的至疾病出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)間明顯不同。 急變期（髓性原始細(xì)胞危象）：（260例，95例[37％]在進(jìn)入加速期或急變期后均已接受過化療，另165例[63％]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600毫克, 每日一次）。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，31％的患者獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)（未接受過治療患者為36％，經(jīng)過治療的患者為22％），15％患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。未接受和接受過治療的患者的中位生存時(shí)間分別為7.7和4.7個(gè)月。 兒童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急變期或費(fèi)城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組一項(xiàng)劑量逐漸增大的I期試驗(yàn), 其中28％的CML患者年齡在2-12歲, 50％在12-18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)資料的13例CML病人中，7人 (54％)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),4人(31％)獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng), 其相當(dāng)于85％的主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率。另有8名患兒(3名CML,4名急性白血病)進(jìn)行另一項(xiàng)I期試驗(yàn), 3人接受的劑量為173-200毫克/m2/天,4人接受的劑量約為260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。與成人試驗(yàn)相比, 總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。 胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的臨床研究 對(duì)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）病人進(jìn)行了一項(xiàng)開放、隨機(jī)、多國家參加的II期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，共入選147例病人并隨機(jī)接受口服伊馬替尼400 毫克或600 毫克治療，每日一次，平均治療6-12個(gè)月（不超過24個(gè)月）。這些病人的年齡在18-83歲范圍內(nèi)，病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST），且不能手術(shù)切除和/或?yàn)檗D(zhuǎn)移性。 400 毫克組的緩解率為37％，600 毫克組為43.2％，沒有完全緩解病例。 截止到平均隨訪7個(gè)月（7天-13個(gè)月）時(shí)，所有緩解的病人未出現(xiàn)病情進(jìn)展。 藥理毒理 作用機(jī)制/藥效學(xué)特性 伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽性（Ph ）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。 臨床前安全性數(shù)據(jù) 在經(jīng)伊馬替尼長期治療后，大鼠機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率增加, 并且猴子體內(nèi)通常被抑制的瘧疾感染病情加重。 致突變性 在一項(xiàng)體外細(xì)菌(Ames test) 實(shí)驗(yàn)、 一項(xiàng)體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞分析(小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn))和一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核實(shí)驗(yàn)中, 伊馬替尼均沒有顯示任何基因毒特性。在一項(xiàng)體外哺乳細(xì)胞基因碎片（clastogenicity）分析中 (中國地鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變)，當(dāng)代謝激活時(shí)，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼有陽性的基因毒作用。出現(xiàn)在成品中的因生產(chǎn)過程而產(chǎn)生的兩個(gè)中間產(chǎn)物在Ames實(shí)驗(yàn)顯示致突變性，其中一個(gè)中間產(chǎn)物在小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中也呈陽性。 生殖毒性 一項(xiàng)生殖力實(shí)驗(yàn)中， 連續(xù)70天給予雄性大鼠60mg/kg(約相當(dāng)于最大臨床劑量800mg/天)，睪丸和副睪的重量減輕， 同時(shí)精子的活動(dòng)度降低。狗口服劑量>30mg/kg時(shí)，也觀察到其精子的產(chǎn)生有輕度到中度降低。 在一項(xiàng)雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的數(shù)量沒有變化， 但是在劑量60mg/kg而不是≤20mg/kg時(shí), 植入后胎兒的死亡明顯增加, 同時(shí)活胎數(shù)降低. 在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期的發(fā)育研究中，口服給予45mg/kg/天, 死胎的數(shù)量和出生后第0天到第4天之間死亡的數(shù)量增加。F1代仔鼠給予同樣的劑量, 從出生到終點(diǎn)解剖, 平均體重降低。F1代的生殖力沒有受到影響，但注意到45mg/kg/天劑量組吸收的數(shù)量增加， 同時(shí)能夠生育的胎兒的數(shù)量降低。母代動(dòng)物給予45mg/kg/天, F1代給予15mg/kg/天(臨床最大劑量800mg的1/4), 是沒有毒性作用的劑量水平。 在器官形成期給予大鼠伊馬替尼≥100mg/kg有致畸作用, 該劑量約相當(dāng)于臨床最大劑量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露腦和腦彭出, 以及缺失/缺損額骨和/或缺失頂骨。在≤30mg/kg組沒有觀察到上述作用。 致癌性 尚未進(jìn)行致癌研究。 藥代動(dòng)力學(xué) 本品藥代動(dòng)力學(xué)是單劑量口服及達(dá)穩(wěn)態(tài)后評(píng)價(jià)的，劑量范圍在25~1000毫克。 本品劑量在25~1000毫克范圍內(nèi)，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量穩(wěn)態(tài)時(shí)在1.5~2.5倍。成人人群藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無影響，體重的影響也可略而不計(jì)。 吸收 膠囊劑的平均絕對(duì)生物利用度為98％，口服一次本品后血漿AUC的變異系數(shù)波動(dòng)在40~60％之間。與空腹時(shí)比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11％，tmax延后），AUC略減少（7.4％）。 分布 約95％與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個(gè)機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容量為4.9 l /千克體重，但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。 代謝 人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時(shí)給予藥物的代謝（見“藥物相互作用”）。 消除 甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81％，其中從大便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原藥（尿中5％，大便中20％），其余為代謝產(chǎn)物，在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。 特殊病人群的藥代動(dòng)力學(xué) 給予同樣的劑量(400毫克/天),GIST患者其穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。 依據(jù)初步的GIST病人的人群藥代動(dòng)力學(xué)研究，伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有3項(xiàng)指標(biāo)的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性影響。 低白蛋白水平降低清除(CL/f)，正如較高的WBC水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調(diào)整。 兒童用藥 兒童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用劑量會(huì)產(chǎn)生同樣的藥物暴露，分別相當(dāng)于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的劑量經(jīng)每日一次重復(fù)給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。 肝腎功能衰竭 對(duì)肝、腎功能衰竭病人未進(jìn)行過臨床研究，這些患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼時(shí)要謹(jǐn)慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經(jīng)腎臟，估計(jì)腎功能衰竭患者服用不會(huì)出現(xiàn)問題。